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中國科學院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態重點實驗室高貝樂研究員團隊聯合耶魯大學醫學院Jun Liu團隊，揭示了細菌復雜鞭毛馬達結構的新組分，豐富了對定子-轉子相互作用復雜性的理解。相關成果以“Tetrameric PilZ protein stabilizes stator ring in complex flagellar motor and is required for motility in Campylobacter jejuni”為題，發表于國際著名綜合性期刊PNAS。中國科學院南海海洋研究所2020級博士生陳園園和耶魯大學醫學院Shoichi Tachiyama為共同第一作者，研究員高貝樂為通訊作者。細菌鞭毛馬達是首個被發現的生物旋轉機器，其驅動力由定子單元MotAB通過消耗離子動力勢提供。MotAB的同源蛋白參與多種重要的細胞生命過程，研究鞭毛馬達有助于加深我們對這類旋轉復合體的理解。在鞭毛馬達“齒輪傳動”模型中，定子作為小型的主動齒輪驅動大型被動齒輪轉子的旋轉。近期多項研究發現，在模式物種E. coli和S. enterica以外的許多物種中存在額外的周質支架蛋白，這些蛋白能穩定并形成更寬的定子環以產生更大的扭矩。然而，迄今尚無報道表明胞質側存在能與定子形成穩定復合物的支架蛋白。研究團隊揭示，位于胞質側的FlgX蛋白構成空腸彎曲桿菌復雜鞭毛馬達結構的新組分，能夠與MotA的胞質部分相互作用并穩定馬達中的定子環。結構分析表明，FlgX屬于四聚體PilZ家族，但與其他作為c-di-GMP受體的PilZ家族蛋白不同，研究顯示FlgX不具備c-di-GMP結合能力，表明其在空腸彎曲桿菌中獨立于c-di-GMP調控發揮功能。此外，胞質側還發現了新的球形密度結構，將兩個FlgX連接在一起，而蛋白組分尚不清晰。FlgX或定子單元的缺失均會導致周質空間中FliL環和籠狀結構的不完整，這表明FlgX-定子復合體的組裝可能早于FliL環和籠狀結構的形成。對彎曲菌門的進化分析顯示，FlgX與該門祖先的F3趨化系統綁定出現，表明FlgX極有可能是從該門的共同祖先中進化而來。FlgX四聚體在鞭毛馬達中的特殊位置增加了我們對定子-轉子相互作用復雜性的理解。其作為鞭毛馬達結構組分，獨立于c-di-GMP的調控發揮功能，也代表了PilZ超家族一種新的功能分化。此外，對復雜馬達結構、功能和進化的深入分析為大分子機器的理性設計提供了重要的理論依據。圖1 FlgX具備四聚體PilZ特征且不能結合c-di-GMP圖2 空腸彎曲桿菌FlgX-MotA復合體的假原子模型本研究得到了南沙群島珊瑚礁生態系統國家野外科學觀測研究站開放基金、國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省科技計劃項目、南方海洋科學與工程引進人才團隊重點專項廣東省實驗室（廣州），以及中國科學院南海生態環境工程創新研究院的資助。相關論文信息：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2412594121

2025-01-17

南海海洋所?|?放線菌的運動秘密：鞭毛退化與非傳統運動方式的新發現

中國科學院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態重點實驗室高貝樂研究員團隊總結分析了放線菌鞭毛的退化性演化及其非鞭毛依賴的多樣化運動方式，并探討了這些現象與生態適應和細胞結構演化間的關聯。相關成果以“Flagellar evolution and flagella-independent motility in Actinobacteria”為題，發表于微生物前沿領域研究的權威期刊Trends in Microbiology。中國科學院南海海洋研究所2020級博士生陳園園和助理研究員朱思琦為共同第一作者，研究員高貝樂為通訊作者。放線菌門（Actinobacteria）是細菌域中物種最豐富的細菌門之一，其成員廣泛分布于地球各個角落。雖然傳統觀點認為大多數放線菌是不具備運動能力的，但近年來的研究揭示了一些關于該細菌門運動機制的新發現，其中包括鞭毛的退化性演化及非鞭毛依賴的運動方式。放線菌門的鞭毛進化分析顯示，盡管該細菌門中僅有13%的物種攜帶鞭毛基因，但這些基因可能源自共同祖先并通過垂直遺傳得以保留。研究表明，生活在水生環境中的單細胞放線菌更傾向具有鞭毛，而生活在土壤的絲狀放線菌或宿主相關環境中的病原菌或共生菌則往往缺乏鞭毛。這種鞭毛的大量獨立丟失現象可能與放線菌向陸生絲狀生長或宿主相關生活方式的轉變有關。放線菌鞭毛的退化性進化在具鞭毛物種的馬達組成上也有所體現。早期具有鞭毛的放線菌物種中存在完整的鞭毛桿成分，而在進化晚期則出現部分丟失，主要缺失鞭毛桿的遠端蛋白FlgFG。能形成游動孢子的放線菌物種例如Actinoplanes spp.具有極高的運動速度但沒有FlgFG，表明退化后的鞭毛依然具備運動功能。當鞭毛完全退化時，一些物種表現出非鞭毛依賴的運動能力。例如，鏈霉菌屬（Streptomyces spp.）可以通過“微生物搭便車”機制依附于其他細菌的鞭毛以實現孢子傳播。此外，鏈霉菌還展現了“探索性生長”的現象，其運動速度遠超菌絲尖端的生長速度，并受到真菌或揮發性有機化合物的觸發。部分分枝桿菌（Mycobacterium spp.）如結核分枝桿菌則被觀察到具有滑行運動能力，但其分子機制仍需進一步研究。鞭毛馬達跨越整個細菌細胞膜，因此膜結構的變化不可避免地會影響馬達的組成、結構和組裝。未來高分辨率冷凍電鏡技術的發展有望揭示放線菌門中鞭毛退化物種的細胞膜結構變化。這些研究將幫助揭示鞭毛及其他細胞表面附屬物的存在或缺失、結構多樣性和功能分化的決定因素。目前，放線菌門的大部分屬尚未深入研究，探索非傳統運動方式和潛在結構將為其多樣性提供新的線索。本研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省科技計劃項目、南方海洋科學與工程引進人才團隊重點專項廣東省實驗室（廣州），以及中國科學院南海生態環境工程創新研究院的資助。相關論文信息：DOI: 10.1016/j.tim.2024.07.010圖1 放線菌門多樣性圖2 放線菌門的鞭毛退化性演化

2025-01-17

廣州地化所雒愷等-JGR：玄武巖風化過程中的Mg同位素分餾：估算風化通量和CO2消耗的指標

大陸硅酸鹽巖的風化作用是長時間尺度上調節全球碳循環平衡和維持地球宜居性的關鍵機制，其不僅控制著地表的物質循環和元素遷移，也影響著大陸風化輸出通量的變化。盡管大陸風化通量的重要性已被廣泛認可，但含鈣鎂硅酸鹽巖風化輸出的物質通量的準確量化和大氣CO2消耗對氣候變量的反饋仍然未受到有效限制。近年來，非傳統穩定同位素地球化學在大陸風化研究中得到了廣泛應用，為示蹤風化作用機制和地表物質遷移轉化提供了新視角。其中，Mg同位素在示蹤大陸風化作用方面優勢顯著，風化過程中原生礦物溶解、次生礦物形成、黏土礦物的吸附與解吸附過程以及生物作用均會導致Mg同位素分餾，使得Mg同位素在不同相態的物質中具有不同的地球化學行為。然而，硅酸鹽巖風化過程中Mg同位素分餾機制及影響因素仍存在爭議。針對上述科學問題，中國科學院廣州地球化學研究所博士生雒愷，在馬金龍正高級工程師和韋剛健研究員的指導下，聯合華盛頓大學滕方振教授，選取海南島北部的玄武巖風化剖面作為研究對象，開展了礦物學、元素和Mg同位素組成研究。取得了以下主要進展：（1）風化產物的τMg,Ti值為-34.1% ~ -95.7%，δ26Mg值為-0.25‰ ~ 0.43‰，Mg同位素組成在剖面中自下而上呈現出先增加后減小的趨勢，且大部分風化產物的δ26Mg值高于母巖值（圖1）。（2）含鎂原生礦物分解釋放出可遷移的Mg，但該過程對Mg同位素分餾似乎沒有明顯影響。蒙脫石形成和分解過程影響了風化產物中Mg的虧損，這一過程可能影響Mg同位素分餾。高嶺石是風化剖面中Mg同位素分餾的主導因素，不同pH條件下高嶺石結構的變化對26Mg表現出明顯的傾向性（圖2）。（3）基于風化剖面尺度，創新性地提出估算風化通量和CO2消耗的新方法，計算得到玄武巖化學風化過程中的Mg元素通量（MgFlux）為2.45?~ 5.85 mol/cm2/Myr，Mg同位素通量（δ26MgFlux）為-0.44?~ -0.04 ‰/mol/cm2/Myr（圖3）。該研究進一步估算了研究區內玄武巖風化消耗的大氣CO2通量，并將這一結果推廣至全球范圍。結果顯示，全球玄武巖風化消耗的CO2通量為2.3 × 1012?mol/yr（圖4）。我們的研究為大陸硅酸鹽巖化學風化過程中元素與同位素行為及其風化輸出通量的定量化研究提供了技術手段，也明確了玄武巖風化在全球碳循環平衡中的關鍵作用。圖1 玄武巖風化剖面中MgO含量、Mg同位素組成、τMg,Ti值、CIA值、WIP值和pH值隨深度的變化圖2 玄武巖風化剖面中δ26Mg值與（a）τMg,Ti值和（d）pH值之間的關系；高嶺石/蒙脫石與（b）τMg,Ti值和（c）δ26Mg值之間的關系圖3 τMg,Ti值與（a）MgFlux和（b）δ26MgFlux的關系，CIA值與（c）MgFlux和（d）δ26MgFlux的關系圖4 （a）玄武巖風化剖面中CIA值與FCO2的關系；（b）華南地區玄武巖風化剖面的FCO2統計圖????相關研究成果近期發表于國際地學期刊《Journal of Geophysical Research: Earth Surface》。該項研究受到國家重點研發計劃和廣東省基礎與應用基礎研究重大項目等項目的聯合資助。????論文信息：Luo,K.（雒愷）,Ma,J.-L.（馬金龍）,Teng,F.-Z.（滕方振）,Wei,G.-J.（韋剛健）,Zhu,G.-H.（朱冠虹）,Zeng,T.（曾提）,& Wang,Z.-B.（王志兵） (2025). Magnesium isotope fractionation during basalt weathering: An index of weathering fluxes and CO2 consumption. Journal of Geophysical Research: Earth Surface, 130, e2024JF007774. https://doi.org/10.1029/2024JF007774????論文鏈接：https://agupubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1029/2024JF007774

2025-01-16

廣州地化所李奇維，王強等-GCA：輕Fe同位素制約高硅花崗巖的三階段演化過程

隨著科技的進步、能源轉型和產業升級，稀有金屬（如鎢、錫、鈮、鉭、鋰等）在高科技產業中的應用日益廣泛，尤其在新能源汽車和航空航天等領域。然而，稀有金屬資源的分布極為有限，許多關鍵礦產資源集中在少數國家或地區，尋找這些礦床并加大戰略儲備已成為全球各國的緊迫任務。稀有金屬礦床通常與高分異（高硅）花崗巖密切伴生，因此，深入研究后者的成因對于該類礦床勘探具有重要意義。由于演化程度高，高硅花崗巖記錄了巖漿體系向巖漿-熱液體系的轉換，有關高硅巖漿的分異機制、流體出溶過程及其與熔體的相互作用等問題，仍存在許多未解之謎。近日，中國科學院廣州地球化學研究所王強研究員團隊聯合中國科學院地球化學研究所趙軍紅研究員等，針對上述科學問題，對岡底斯弧古新世正嘎高硅花崗巖進行了詳細的巖相學和Fe同位素分析，發現這些巖石普遍發育礦物交代結構（圖1）。不同于高硅花崗巖具有重Fe同位素的傳統觀點，正嘎高硅花崗巖具有明顯輕的Fe同位素組成，且Fe同位素隨巖漿分異呈波浪狀變化趨勢（圖2），說明高硅花崗巖的形成受控于三階段過程（即黑云母與磁鐵礦分離結晶、流體出溶、流體－熔體相互作用）。盡管流體出溶使高硅花崗巖的Fe同位素變重，但隨后的流體－熔體反應使高硅花崗巖的Fe同位素降低，使之具有與原始巖漿相似的輕Fe同位素組成（圖3）。圖1 正嘎高硅花崗巖的BSE和CL圖圖2 正嘎高硅花崗巖的Zr/Hf、Mg同位素與Fe同位素圖解圖3 酸性巖漿房中Fe同位素的三階段演化模式圖該研究識別出高硅花崗巖的輕Fe同位素特點，與流體作用密切相關。這一發現為Fe同位素示蹤高硅花崗巖成因，特別是流體的形成與演化提供了新的視角。相關成果在線發表于地球科學領域著名期刊《Geochimica et Cosmochimica Acta》，本研究受國家自然科學基金創新群體項目和第二次青藏科考等項目的聯合資助。論文信息：Li, Q.W., Wang, Q.*, Ma, L., Kerr, A.C., Fan, J.J., Zhao, J.H., Gu, H.O., Wang, W. and Su, Z.K., 2025. Light iron isotopes in high-silica granites record fluid evolution in magmatic-hydrothermal systems. Geochimica et Cosmochimica Acta,?in press,?DOI: 10.1016/j.gca.2024.12.034.論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.gca.2024.12.034

2025-01-16

華南植物園在由microRNA介導的香蕉冷脅迫響應級聯調控方面獲新進展

防控冷害一直是水果保鮮產業的技術難題，而解析冷害發生及調控機制是采后生物學的前沿科學問題。香蕉是世界上產量和貿易量最大的水果，作為熱帶亞熱帶作物，香蕉對低溫十分敏感，極易發生冷害。主要癥狀為果皮褐變、果肉硬化、嚴重時果實將無法正常后熟，導致失去商品價值，造成巨大的經濟損失。MicroRNA (miRNA) 是一類長度為20-24個核苷酸的非編碼單鏈小分子RNA，調控轉錄后的基因沉默，在植物生長發育和逆境響應中發揮關鍵作用。去年，兩位美國科學家因首次發現miRNA及其在轉錄后基因調控中的作用而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。中國科學院華南植物園果蔬保鮮技術研發與利用團隊前期研究發現，低溫脅迫下miR528通過調控多酚氧化酶PPO的表達引發采后香蕉果皮的活性氧失衡和果皮褐變，而在香蕉果皮中瞬時過表達miR528延緩了冷害發生（圖1）。進一步研究發現，香蕉基因組中大多數MaSPL受冷脅迫抑制，其中MaSPL4/5/25/42/44能夠結合MIR528的啟動子并激活其表達，且其中MaSPL4/5/42/44同時又是miR156c的靶基因。隨后通過瞬時轉化結合多重實驗明確了miR156c-MaSPL4在香蕉冷脅迫響應中的功能（圖2）。再利用DAP-seq和RNA-seq聯合分析鑒定并初步驗證了數個與冷脅迫表型相關的MaSPL4靶基因。基于此，提出了一個參與香蕉冷脅迫響應的級聯工作模型，即在冷脅迫下，香蕉果皮中miR156c顯著上調，而其靶基因MaSPL4顯著下調，進而抑制受其轉錄調控的miR528積累，造成miR528的靶基因MaPPO顯著上調，引發活性氧大量累積。同時，MaSPL4還可能通過干擾果皮中長鏈脂肪酸與角質合成來影響其結構的穩定性，最終導致香蕉果皮的冷害表型（圖3）。該研究揭示了相對獨立于CBF/DREB1 (C-repeat binding factor/dehydration responsive element binding 1) 經典信號通路外的一條新的冷應激途徑，豐富了香蕉冷害的分子機制，同時為培育抗冷香蕉品種提供了靶標分子。相關研究結果已近期發表在園藝學高水平期刊Molecular Horticulture（《分子園藝》）上。華南植物園孔祥錦博士為論文第一作者，朱虹副研究員和屈紅霞研究員為共同通訊作者。蔣躍明研究員、段學武研究員、云澤副研究員、單幼霞博士和碩士生彭寬等參與相關研究。同時，英國東安格利亞大學Tamas Dalmay教授參與合作研究。該項研究得到了國家自然科學基金、廣東省自然科學基金和中國科學院國際訪問學者等項目的資助。論文鏈接：https://doi.org/10.1186/s43897-024-00115-1圖1. 瞬時過表達miR528延緩香蕉果皮冷害發生圖2. 香蕉冷脅迫響應中miR156c-MaSPL4模塊的功能驗證圖3. 參與香蕉冷脅迫響應的miR156c-SPL4-miR528-PPO級聯工作模型

2025-01-15

國家重點研發計劃項目“牛羊營養代謝平衡與甲烷減排技術” 2024年度總結暨2025年度計劃會在南京農業大學召開

1月10日至13日，由中國科學院亞熱帶農業生態研究所王敏研究員主持的十四五國家重點研發計劃項目牛羊營養代謝平衡與甲烷減排技術2024年度總結會暨2025年度計劃會在南京農業大學順利召開。1月10日至13日，由中國科學院亞熱帶農業生態研究所王敏研究員主持的“十四五”國家重點研發計劃項目“牛羊營養代謝平衡與甲烷減排技術”2024年度總結會暨2025年度計劃會在南京農業大學順利召開。項目管理部門和會議承辦單位領導、專家組和項目組成員等70余人參加了會議。中國農村技術開發中心農業科技處專員楊甜、張志飛和蔣立，項目跟蹤專家西北農林科技大學姚軍虎教授和浙江大學劉建新教授，項目咨詢專家亞熱帶生態所印遇龍院士和譚支良研究員、四川農業大學陳代文教授、中國農業科學院北京畜牧獸醫研究所王加啟研究員、南京農業大學朱偉云教授、蘭州大學侯扶江教授出席了本次會議。項目負責人王敏研究員首先對標對表考核指標詳細介紹了項目的完成情況和取得的成果，并規劃了2025年需要完成的重點工作。課題負責人浙江大學王佳堃教授、亞熱帶生態所王敏研究員、南京農業大學成艷芬教授、中國農業大學曹志軍教授和吉林農業大學甄玉國教授分別針對各課題內容進行了詳細匯報。項目跟蹤與咨詢專家一致對項目和課題的整體實施情況表示滿意和認可，認為這是一支年輕、優秀、可靠的團隊，項目開展一年來總體進展快、成果多、亮點足，同時也提出了指導性建議。中國農村技術開發中心農業科技處楊甜專員指出，項目取得了非常顯著的成效，成果入選2024年度標志性成果，建議項目后期加強資源統籌和產業導向，促進科技創新與產業創新融合，強化能落地見效的標志性成果凝練，產出代表“十四五”畜禽專項的成果，爭取獨立支撐1項至2項成果入選最終重大成果清單。項目負責人王敏研究員作總結發言，對專家組提出的寶貴意見表示衷心感謝，并將協同各課題組做好后續研究規劃，進一步優化實施方案細節，總結凝練亮點成果，為攜手推動項目完成既定目標打下堅實基礎。參會人員合影

2025-01-14

深圳先進院?| 基于大模型的低劑量PET重建技術（IEEE TMI ）

2025年1月8日，中國科學院深圳先進技術研究院（以下簡稱“深圳先進院”）醫工所、醫學成像科學與技術系統全國重點實驗室胡戰利研究員團隊開發了一種基于大模型的低劑量PET圖像重建技術，在重建過程中高效提取和整合了基礎模型的先驗信息，使低劑量PET重建技術在精度和安全上實現了提升。2025年1月8日，中國科學院深圳先進技術研究院（以下簡稱“深圳先進院”）醫工所、醫學成像科學與技術系統全國重點實驗室胡戰利研究員團隊開發了一種基于大模型的低劑量PET圖像重建技術，在重建過程中高效提取和整合了基礎模型的先驗信息，使低劑量PET重建技術在精度和安全上實現了提升。研究成果以“Prompt-Agent-Driven Integration of Foundation Model Priors for Low-Count PET Reconstruction”為題發表在醫學成像領域TOP期刊IEEE Transactions on Medical Imaging上。提出方法創新性的利用大模型技術來輔助低劑量PET圖像重建，為低劑量PET成像技術提供了全新思路。正電子發射斷層成像（PET）作為當今核醫學尖端技術的代表，主要用于腫瘤、心腦血管等重大疾病的早期診斷和治療。低劑量成像是PET技術的發展趨勢，旨在降低輻射劑量的同時保持圖像質量。目前，低劑量PET圖像重建通常利用配對的CT或MR圖像作為解剖先驗信息。先驗信息的引入有效提升了傳統低劑量PET成像方法的性能，但也導致了輻射增加或掃描時間延長、以及數據處理復雜度提高等問題。近年來，隨著人工智能技術的快速發展，大模型逐漸成為人工智能領域中最為重要的發展方向之一。大模型相較于傳統人工智能模型更具優勢，其通過大規模的預訓練獲取了豐富的跨模態和高層次先驗知識，具有更強的泛化能力，能夠動態適配不同的下游任務。其中，醫學大模型因其在預訓練階段接觸了大量的CT/MR數據，能夠提取這些數據的核心特征并具有卓越的泛化能力。因此，利用大模型作為先驗信息的替代來源，有望擺脫當前低劑量PET圖像重建對配對CT/MR數據的依賴，可以有效減少輻射暴露、縮短掃描時間并優化成像流程。此外，相較于傳統的深度學習技術，大模型可以提供更加魯棒和豐富的先驗特征，有望提高PET圖像重建效果和網絡模型的泛化性。研究團隊通過融合醫學圖像基礎模型的深層先驗知識，優化了低劑量PET圖像重建流程。醫學視覺大模型經過大量CT/MR數據的預訓練，掌握了CT/MR的本質特征，團隊利用這些特征替代了傳統的CT/MR先驗數據，通過代理機器人框架動態提取醫學圖像大模型的先驗信息，從而降低了輻射風險、縮短了掃描時間并簡化了重建流程。實驗結果表明，該技術無需依賴配對的標準CT/MR掃描數據，即可實現高質量的PET圖像重建，并超越了現有CT/MR配對數據重建算法的效果。提出方法不僅有效保留了圖像細節、顯著抑制了噪聲，同時在精度和一致性上與“金標準”高度契合。此外，得益于基礎模型的優異泛化性，提出方法在Zero-short等場景上也具有良好的表現。胡戰利研究員為論文通訊作者，博士后謝行雨和客座研究生趙文杰為論文共同第一作者。該研究得到了國自然數學天元重點專項、國家重點研發計劃重大科學儀器設備研發重點專項、國家重點研發計劃戰略性科技創新合作重點專項等項目的資助。圖1：提出方法的總體技術路線圖圖2：提出方法與現有配對CT/MR解剖先驗方法的對比

2025-01-13

深圳先進院科學家提出膳食評估新方法，刷新傳統研究理念

北京時間1月13日18時，由中國科學院外籍院士、中國科學院深圳先進技術研究院（以下簡稱“深圳先進院”）醫藥所能量代謝與生殖研究中心首席科學家John Roger Speakman團隊聯合英國阿伯丁大學等78個國內外高校、科研機構在《自然—食品》上發表最新研究成果，他們采用了全新的能量消耗水平估計方法，通過比較能量需求與膳食攝入量的差別，來反映人口膳食營養調查數據中的誤報情況。營養流行病學是研究人群中飲食、營養狀況與疾病發生、發展關系的科學。其研究范疇廣泛，不僅關注普通人群的營養狀況與疾病的關系，還涉及亞臨床有潛在發病可能的人群。通過流行病學調查，可以揭示飲食與疾病之間的關系，為制定營養政策和飲食建議提供科學依據。文章上線截圖傳統的營養流行病學研究方法，主要依賴于一系列膳食評估方法，包括食物頻率問卷、24小時膳食回顧訪談和食物日記等，這些方法都在不同程度上依賴于調查對象自身對膳食攝入情況的回憶和記錄，獲取的數據極不準確，導致相關營養流行病研究結果難以具備說服力。然而，目前在學術界尚未有更好的替代方案。北京時間1月13日18時，由中國科學院外籍院士、中國科學院深圳先進技術研究院（以下簡稱“深圳先進院”）醫藥所能量代謝與生殖研究中心首席科學家John Roger Speakman團隊聯合英國阿伯丁大學等78個國內外高校、科研機構在《自然—食品》上發表最新研究成果，他們采用了全新的能量消耗水平估計方法，通過比較能量需求與膳食攝入量的差別，來反映人口膳食營養調查數據中的誤報情況。深圳先進院醫藥所能量代謝與生殖研究中心高級工程師牛超群為共同第一作者；其他作者還包括深圳先進院醫藥所能量代謝與生殖研究中心副研究員胡素梅、張雪映；Speakman院士為主要通訊作者。該研究成果對現有的基于營養流行病學（人口膳食調查）的研究結果提出了質疑，有望刷新營養學研究領域的許多重要理念。在該研究中，國際團隊采用了“雙標水”技術，該技術基于穩定同位素示蹤原理，能夠直接檢測自由生活人體的能量需求。研究團隊共收集了來自不同國家的6497例雙標水數據，并利用經典統計學結合機器學習的方法，基于其中的5899例數據構建了基于體質學數據預測人體需求的模型。根據該模型，只需收集人體的身高、體重、性別、年齡、所處位置的海拔高度等簡單易得的數據，即可精確預測人體的能量需求，為評估食物攝入記錄的真實性提供了一種更客觀的方式。為了驗證該方法的有效性，研究人員將該模型應用于NHANES（美國國家健康和營養檢查調查）和NDNS（英國國家膳食和營養調查）數據庫。他們發現來自英美兩國的國家膳食調查的食物攝入量數據中，有超過一半的數據為誤報。其中，NHANES數據庫中有48%和NDNS數據庫中有54%的膳食攝入水平調查結果都嚴重低于實際值。此前，人類營養流行病學家雖然也承認，傳統的營養流行病學研究方法可能確實嚴重低估了人類的總能量攝入水平，但仍忽視了食物成分與能量攝入之間的誤差對調查結果的影響。但是該研究結果指出，當自我報告的膳食攝入發生誤報時，研究對象似乎會有選擇的遺漏了某些特定類型的食物。這一發現引發了對未來營養科學發展的深思，論文的主要通訊作者Speakman指出，“該研究提出的模型指出了目前大量營養流行病學調查數據需要被重新審視或丟棄，這對傳統的營養流行病學研究者來說是難以接受的。然而，繼續發表和使用大量錯誤的數據，對營養學發展來說并非明智之舉。在我看來，基于原有缺陷的研究方法建立并被廣泛接受的營養學理念未來有望被改寫。”審稿人對該成果評價道，“該論文是營養學領域最重要的論文之一，因為我們需要認識到用自我報告來衡量能量攝入水平的巨大缺陷。而該文作者提出了一種非常實用的解決方案。”

2025-01-13

深圳先進院?| 自噬驅動的細胞膜蛋白靶向降解技術（Nature Chemical Biology）

靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）作為一種新的藥物研發策略，巧妙地利用了細胞自身的降解機制，實現對特定蛋白質的選擇性清除。這一技術在解決傳統藥物難以觸及的“不可成藥靶點”問題上，展現了巨大潛力和前景。靶向蛋白降解未配對的括號或引號！Targeted Protein Degradation,TPD）作為一種新的藥物研發策略，巧妙地利用了細胞自身的降解機制，實現對特定蛋白質的選擇性清除。這一技術在解決傳統藥物難以觸及的“不可成藥靶點”問題上，展現了巨大潛力和前景。位于細胞表面的細胞膜蛋白，廣泛參與細胞識別、物質運輸、信號轉導等生命活動，是重要的藥物研發靶點。近年來，針對細胞膜蛋白，涌現出了以LYTAC和AbTAC為代表的一系列靶向降解技術。這些技術的基本原理是構建雙功能分子，實現靶蛋白與細胞膜表面溶酶體穿梭受體或E3連接酶之間的物理綁定，并借助這些受體或酶的生物學活性，促進靶蛋白內吞至溶酶體降解。然而，它們的降解效率和適用范圍受限于這些第三方溶酶體穿梭受體或E3連接酶的活性和表達，而且強行“綁架”這些功能受體有可能導致潛在副作用。因此，開發一種不依賴第三方受體的細胞膜蛋白靶向降解技術至關重要。文章上線截圖1月9日，由中國科學院深圳先進技術研究院（簡稱“深圳先進院”）醫藥所納米醫療技術研究中心李紅昌研究員、房麗晶研究員、蔡林濤研究員和邵喜明副研究員組成的學科交叉團隊，在國際知名期刊Nature Chemical Biology上以“Chemically Engineered Antibodies for Autophagy-based Receptor Degradation”為題發表最新研究成果。在這項研究中，他們成功開發出一種全新的基于自噬機制的細胞膜蛋白靶向降解技術——AUTAB（autophagy-inducing antibody）。該技術通過將細胞自噬誘導分子與細胞膜蛋白靶點抗體進行共價偶聯，實現了在不依賴額外細胞表面蛋白的情況下，精確觸發靶點蛋白通過自噬-溶酶體路徑降解。這一成果為以細胞膜蛋白為靶點的藥物研發提供了一種新的廣譜適用策略。這項創新技術的靈感來源于，自然界中病原體感染和細胞膜損傷后細胞自主啟動自噬進行清除的現象。研究團隊在篩選自噬誘導分子過程中發現，有一種廣泛應用于基因及藥物遞送的材料——聚乙烯亞胺（Polyethyleneimine，PEI），能夠高效誘導類似的細胞自噬。基于此發現，團隊利用點擊化學方法將PEI與能夠特異性識別目標膜蛋白的抗體共價連接，成功構建出一種既能精準定位又能有效激活自噬機制的AUTAB分子，從而實現了對細胞膜蛋白的靶向降解。圖1. AUTAB分子的構建原理和作用模式圖。以腫瘤免疫治療靶點PD-L1為例，團隊首先構建了一種AUTAB分子進行原理驗證。深入研究表明，AUTAB通過抗體元件與靶點蛋白特異結合后，利用PEI元件造成靶點區域膜結構微損傷，從而激活LC3C介導的自噬途徑，將靶點遞送至溶酶體降解。進一步的生化結果也顯示，無論是通過溶酶體抑制劑抑制溶酶體功能，還是敲除自噬關鍵蛋白阻斷自噬發生，均能顯著干擾AUTAB的靶向降解活性，證實了AUTAB確實通過自噬-溶酶體路徑實現靶點降解。圖2. AUTAB技術的靶向蛋白自噬降解機制。(a) AUTAB誘導LC3C介導的自噬。(b) 溶酶體抑制劑Bafilomycin抑制AUTAB誘導的靶蛋白降解。(c) 敲除自噬關鍵蛋白ATG5抑制AUTAB誘導的靶蛋白降解。在降解效率方面，由于細胞自噬本身就是一種將物質高效定向遞送溶酶體機制，因此AUTAB分子僅需極低濃度（納摩爾）即可實現對靶蛋白的降解。更重要的是，團隊驗證了AUTAB技術的廣譜適用性：不僅在多種細胞類型中都可降解靶蛋白，而且針對包括膜錨定蛋白CD73在內的各種膜蛋白均能實現高效靶向降解。圖3. AUTAB技術的廣譜適用性。(a) 不同類型細胞膜蛋白的模式圖。(b) AUTAB誘導PD-L1降解的濃度效應。(c-e) AUTAB在不同腫瘤細胞上誘導PD-L1，EGFR以及CD73降解效果的驗證。從化學機制角度，研究團隊揭示了AUTAB分子中PEI攜帶的正電荷是誘導細胞膜蛋白降解的關鍵機制。利用化學修飾方法部分屏蔽PEI正電荷后，AUTAB分子降解細胞膜蛋白的效率明顯下降，而使用同樣帶正電荷的多聚賴氨酸可以完美替代PEI用于構建AUTAB分子，這一結果從相反角度驗證了AUTAB降解細胞膜蛋白的正電荷機制。圖4. AUTAB技術的化學機制。?(a) 乙酰化封閉PEI正電荷。(b) 低電荷AUTAB誘導膜蛋白降解活性驗證。(c) 攜帶正電荷的多聚賴氨酸化學結構。(d) 多聚賴氨酸構建的AUTAB分子誘導膜蛋白降解活性驗證。為提升AUTAB技術的使用可及性和便利性，研究團隊進一步開發了一種模塊化的Nano-AUTAB系統。不同于將PEI直接與靶點抗體偶聯形成AUTAB的技術路徑，Nano-AUTAB系統中的PEI被共價連接在一個能夠識別抗體IgG的納米二抗上，在使用時通過搭配不同的細胞膜蛋白抗體即可實現對各種細胞膜蛋白的靶向降解，由此獲得了一種通用AUTAB分子，展現出更加廣泛的應用潛力。圖5. 模塊化的Nano-AUTAB。?(a) Nano-AUTAB模式圖。(b-c) Nano-AUTAB誘導PD-L1降解活性驗證。(d) Nano-AUTAB誘導Integrin α5降解活性驗證。(e) Nano-AUTAB誘導標簽模式膜蛋白降解活性驗證。綜上所述，該研究創新性地基于細胞自噬原理開發了一種細胞膜蛋白降解平臺。該技術不僅降解效率高，而且具有廣譜適用性和簡單便捷性，未來無論在科學研究領域還是藥物研發方向，都具有重要應用潛力。深圳先進院博士生程冰華、副研究員李梅青、研究助理鄭紀維是該論文的共同第一作者；李紅昌研究員、房麗晶研究員、蔡林濤研究員、邵喜明副研究員為論文共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃，國家自然科學基金，廣東省自然科學基金和深圳市科技計劃的資助。團隊專注于應用交叉學科技術，研發腫瘤等疾病的創新治療策略，相關成果發表在Nature Chemical Biology，Nature Nanotechnology等期刊。團隊長期招收化學生物學，納米生物學和細胞生物學等相關專業的碩士/博士研究生和博士后，歡迎有志之士加入。

2025-01-13

廣州健康院建立始發態豚鼠多能干細胞系

2025年1月9日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉晶研究組與廣東省人民醫院朱平教授合作在Stem Cell Reports上在線發表題為“Capture Primed Pluripotency in Guinea Pig”的研究論文。本研究建立并表征了豚鼠始發態胚胎干細胞系（gpEpiSCs），為生物醫學科學提供了新的研究資源。2025年1月9日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉晶研究組與廣東省人民醫院朱平教授合作在Stem Cell Reports上在線發表題為“Capture Primed Pluripotency in Guinea Pig”的研究論文。本研究建立并表征了豚鼠始發態胚胎干細胞系（gpEpiSCs），為生物醫學科學提供了新的研究資源。豚鼠在生殖發育、器官結構、免疫反應等方面比小鼠更為接近人類，一直以來在疾病模擬和研究生理發育方面作為模式動物發揮了重要作用。建立豚鼠多能干細胞系有利于進一步拓展豚鼠在醫學模型上的應用。在該項研究中，研究團隊從豚鼠植入后胚胎中成功分離培養出始發態多能干細胞系gpEpiSCs。這些細胞系在優化后的培養基中能穩定傳代并維持多能性，表達OCT4、SOX2和NANOG等關鍵多能性標志物，能夠形成具有三個胚層細胞類型的畸胎瘤，核型穩定。在信號調控上，FGF2、ACTIVINA和WNT信號通路在維持gpEpiSCs多能性和抑制分化中起關鍵作用。對轉錄組和表觀遺傳組測序分析顯示，gpEpiSCs在與人類和嚙齒動物的始發態多能干細胞高度相似的同時也表現出獨特的基因表達譜，提供了新的物種特異性多能機制見解。中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院助理研究員郭婧、博士后林潤霞和碩士研究生劉金鵬為本論文的共同第一作者，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉晶研究員、博士后Manish Kumar及廣東省人民醫院朱平教授為通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省和廣州市科技計劃項目、香港@InnoHK項目及廣州健康院自主部署項目等項目的支持。論文鏈接豚鼠始發態胚胎多能干細胞系的建立和組學研究模式圖

2025-01-13