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近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院與美國約翰霍普金斯大學合作在Nature Communications雜志發表了題為Defining ortholog-specific UHRF1 inhibition by STELLA for cancer therapy的研究成果。該研究在對UHRF1結構域-功能研究基礎上（Cancer Cell, 2019），揭示了多能性調節蛋白STELLA對UHRF1功能抑制的物種特異性與分子機制，進而發展了基于mRNA的UHRF1抑制劑，可有效逆轉DNA甲基化異常并發揮抗實體瘤活性。近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院與美國約翰霍普金斯大學合作在Nature Communications雜志發表了題為Defining ortholog-specific UHRF1 inhibition by STELLA for cancer therapy的研究成果。該研究在對UHRF1結構域-功能研究基礎上（Cancer Cell,2019），揭示了多能性調節蛋白STELLA對UHRF1功能抑制的物種特異性與分子機制，進而發展了基于mRNA的UHRF1抑制劑，可有效逆轉DNA甲基化異常并發揮抗實體瘤活性。研究團隊發現，與小鼠STELLA蛋白（mSTELLA）對UHRF1的強抑制活性不同，人源STELLA蛋白（hSTELLA）幾乎無法阻斷UHRF1與染色體結合，以及誘導UHRF1的細胞核輸出。因此，hSTELLA?的UHRF1抑制活性和DNA去甲基化功能明顯弱于mSTELLA。研究人員進一步揭示，STELLA蛋白C端的低保守區域與UHRF1的不同結合模式，可能是介導物種間功能差異的關鍵因素。基于此，研究團隊利用脂質納米顆粒（LNP）介導的mRNA遞送系統，并結合體內/外功能實驗證實：遞送編碼mSTELLA “L”型結合構象的mRNA，可顯著降低腫瘤特異性DNA高甲基化，并通過“表觀遺傳記憶效應 (epigenetic memory effects)”實現對實體腫瘤的持久抑制，而編碼hSTELLA “long α-helix”構象的mRNA則沒有此活性。UHRF1的功能異常與異常譜系分化及多種惡性腫瘤的不良預后密切相關，是腫瘤治療的重要潛在靶標。盡管UHRF1抑制劑的發現已成為制藥工業界和學術界的研究熱點，目前尚無有明確DNA去甲基化活性的特異性抑制劑。該研究不僅為基于mRNA的DNA去甲基化藥物研發奠定基礎，還為模擬mSTELLA作用模式的UHRF1小分子抑制劑發現提供參照。廣州健康院白文靜博士、徐進新研究員、顧文彬博士、王丹陽博士和約翰霍普金斯大學Ying?Cui為本論文共同第一作者。廣州健康院孔祥謙研究員、劉勁松研究員和美國約翰霍普金斯大學Stephen Baylin教授為本論文共同通訊作者。該研究得到了廣州健康院巫林平研究員和中國科學院上海藥物所羅成研究員的大力幫助，以及國家自然科學基金、中國科學院和廣東省人才項目、國家重點研發計劃和廣州健康院自主部署項目等資助。論文鏈接圖?揭示mSTELLA和hSTELLA對UHRF1功能抑制差異的分子基礎，發展UHRF1靶向干預和DNA去甲基化新策略

2025-01-13

廣州健康院發現肝星狀細胞中同時促進肝再生和抑制肝纖維化的靶基因Lhx2

近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院和海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院合作在Hepatology發表了題為Lhx2 specifically expressed in hepatic stellate cells promotes liver regeneration and inhibits liver fibrosis的研究論文。該研究揭示了肝星狀細胞特異表達的轉錄因子Lhx2具有同時促進肝臟再生和抑制肝纖維化的功能。肝臟是人體再生能力最強的實體器官。然而，持續的慢性肝損傷會顯著抑制肝臟再生能力，進而導致肝纖維化的發生。肝星狀細胞（Hepatic stellate cells，HSC）作為肝臟中的主要間充質細胞，在肝再生與纖維化過程中均發揮重要作用。但是，目前尚不清楚在HSC中是否存在特定的靶基因，能同時實現促進肝再生和抑制肝纖維化的雙重功能。在該項研究中，研究人員首先通過比較急性和慢性肝損傷后修復階段的肝臟病理表型和HSC的表達譜差異，發現HSC可能是調控肝損傷后再生和纖維化的關鍵細胞類型。隨后通過差異轉錄因子篩選和公共單細胞轉錄組數據分析，初步確定HSC中轉錄因子Lhx2（LIM homeobox protein 2）具有調控肝臟再生和纖維化的雙重功能。隨后，我們通過RNA-seq和CUT &Tag進一步揭示Lhx2的下游分子靶標。結果顯示Lhx2上調多種促再生因子表達，且抑制相關基因表達。為了在動物層面驗證Lhx2的功能，該團隊分別構建了CCl4誘導的小鼠急性和慢性肝損傷模型。通過注射修飾型si-RNAs，驗證了敲降Lhx2會抑制急性肝損傷后肝細胞增殖和肝功能恢復。此外，還通過Lrat-cre（HSC特異性cre）小鼠和AAV8-DIO-mLhx2病毒實現了HSC中特異性過表達Lhx2，再次驗證了HSC中特異過表達Lhx2能促進急性肝損傷后肝臟的再生修復，以及抑制慢性肝損傷后纖維化的發生。在分子機制方面，研究揭示了Lhx2主要通過靶向上調HSC中HGF的表達促進肝細胞增殖，進而促進肝臟再生。另外，Lhx2通過上調SMAD6阻斷HSC中的TGF-β信號通路，抑制HSC的纖維化。綜上所述，該研究在分子、細胞和動物層面，較系統地揭示了HSC在肝臟再生和纖維化中的重要功能，并闡明了其特異性轉錄因子Lhx2調控肝臟再生和纖維化的分子機制，為肝臟疾病的治療提供了新靶點和新思路。中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院的陶家旺、吳子超、梁嫣然、王炯亮和湯杪庥為論文的共同第一作者。中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院的王杰研究員和李尹雄研究員、海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院的袁聲賢副教授為論文的共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省科技計劃項目等項目的支持。論文鏈接圖1?肝星狀細胞（hepatic stellate cells）在肝損傷后的再生和纖維化中發揮重要作用，但在肝星狀細胞中同時調控兩個過程的靶基因并不清楚。圖2?LHX2在肝纖維化和再生中調控作用的示意圖。通過轉錄組（RNA-seq）、蛋白結合的DNA位點檢測技術（CUT&Tag）以及敲降和過表達功能實驗，揭示了LHX2能夠抑制肝星狀細胞遷移、增殖和纖維生成，同時通過調控HGF的分泌促進肝細胞增殖。

2025-01-13

亞熱帶所科研團隊在桃源黑豬肌肉-脂肪組織互作調控脂肪沉積機制取得新進展

中國科學院亞熱帶農業生態研究所印遇龍院士團隊在桃源黑豬肌肉-脂肪組織互作調控脂肪沉積機制取得新進展，揭示了不同日齡中國地方脂肪型桃源黑豬與瘦肉型杜洛克豬背最長肌的代謝差異，解析了肌肉來源的分泌型代謝物介導肌肉-脂肪組織互作的機制。中國科學院亞熱帶農業生態研究所印遇龍院士團隊在桃源黑豬肌肉-脂肪組織互作調控脂肪沉積機制取得新進展，揭示了不同日齡中國地方脂肪型桃源黑豬與瘦肉型杜洛克豬背最長肌的代謝差異，解析了肌肉來源的分泌型代謝物介導肌肉-脂肪組織互作的機制。相關研究成果以Metabolome and RNA-seq reveal discrepant metabolism and secretory metabolism profile in skeletal muscle between obese and lean pigs at different ages為題發表于國際高水平期刊SCIENCECHINA Life Sciences。印遇龍院士和李鳳娜研究員為該文的通訊作者，博士研究生郭鎏為該文的第一作者。中國是世界上最大的豬肉生產和消費國。桃源黑豬原產于湖南省桃源縣，是中國特有的脂肪型地方品種豬，與瘦肉型杜洛克豬相比，具有更高的肌內脂肪含量和慢肌纖維占比，以優良的肉品質著稱，同時具有更豐富的外周脂肪沉積。調控桃源黑豬的脂肪沉積，在降低外周脂肪的同時提高肌內脂肪含量，具有較高的經濟價值。同時，挖掘和利用我國地方豬種質資源，對實現種業振興具有重要的意義。肌肉和脂肪組織同時是重要的代謝和分泌器官，肌肉和脂肪組織之間通過分泌因子進行對話，也被稱為“肌-脂互作軸”。分泌型代謝物作為肌-脂互作的重要媒介，能夠調控肌肉分化、代謝穩態和脂肪沉積。因此，桃源黑豬和杜洛克豬也是研究肌-脂互作機制和代謝性疾病的理想動物模型。該研究通過對不同日齡桃源黑豬和杜洛克豬的背最長肌組織進行非靶向代謝組學分析，結合脂肪沉積表型數據，研究人員首先確定了桃源黑豬脂肪沉積和肉品質形成的“窗口期”為120至180日齡。代謝組與轉錄組聯合分析揭示“窗口期”日齡與品種間背最長肌代謝差異主要富集在能量、脂質和氨基酸蛋白質代謝相關通路。隨后鑒定了數十種180日齡桃源黑豬背最長肌的特異性代謝產物。結合HMDB數據庫中代謝物細胞亞定位的注釋信息篩選出與肌內脂肪含量顯著相關的分泌型差異代謝物，其中有機酸類代謝物（富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、γ-氨基丁酸）和氨基酸類代謝物（L-谷氨酸、L-賴氨酸）與肌內脂肪呈現顯著的負相關，脂類代謝物（2-Hydroxyisovaleric acid、肉堿）則與肌內脂肪呈現顯著的正相關。本研究從代謝物介導肌肉-脂肪組織互作的角度，系統解析了中國脂肪型豬種與外來瘦肉型豬種肌肉代謝間的差異與機制，為豬脂肪沉積和肉品質營養調控提供了潛在的日糧添加劑和干預靶點，也對以豬為動物模型研究肥胖等代謝性疾病提供了重要的理論參考。該研究得到了國家自然科學基金委創新發展聯合基金重點項目、國家生豬產業技術體系、長沙市重大專項等項目的資助。論文鏈接文章摘要圖“窗口期”日齡和品種間能量代謝差異代謝物和基因肌肉來源差異分泌型代謝物與肌內脂肪顯著相關

2025-01-13

華南植物園揭示全球尺度上風速與植物水力性狀之間的關系

長期以來，風被認為是影響森林群落的一個重要生態因子。它不僅對森林群落造成損害，而且能夠影響森林生態系統的蒸散發、降低植物的表面溫度，并使植物失水。然而，在全球尺度上，風對植物水力性狀的影響卻被忽視，尤其在全球風速快速增強的背景下，研究風速對植物的影響顯得尤為重要。中國科學院華南植物園恢復生態學團隊賀鵬程副研究員，通過測定大量的野外實地森林木本植物，并收集前人已發表文章的相關數據，建立了包含全球469個樣地1922種木本植物（2786個觀測值）的關鍵植物水力性狀數據庫，分析了植物水力性狀與全球風速之間的關系。研究發現，即使在控制了其他環境因子如濕潤指數、溫度和蒸氣壓差等的條件下，風速依然顯著影響了植物的水力性狀。在強風環境下，植物的導管直徑更細、導水率更低，而抗旱性更強，枝條上支撐的葉片面積更小。該研究揭示了風速對植物水力性狀變化的重要影響及作用機制。鑒于近年來全球風速正快速增強，風對植物的負面作用可能會抵消其它環境因子如CO2濃度升高、氮沉降增加，甚至全球變暖對植物的正面影響。此外，開展嚴格的野外和室內控制實驗將有助于進一步揭示風對植物水力性狀影響的機制。相關研究結果已近期在線發表在國際主流學術刊物Nature Ecology?& Evolution（《自然-生態與進化》）（IF5-year=16.6）上。華南植物園賀鵬程副研究員為論文第一作者，研究合作者包括中國科學院地理科學與資源研究所余開亮研究員、清華大學王焓副教授等。該研究得到了國家自然科學基金和廣東省重點實驗室項目等資助。論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41559-024-02603-5圖1. 不同風速條件下植物性狀的變化。強風降低了林冠和植物的邊界層阻力，導致植物表面變干，并受到機械損傷。在此條件下，強抗旱性、枝條上較少的葉片和強機械抗性對植物是有利的。與此相反，在低風速條件下，植物受到的干旱脅迫、機械損傷較低，植物木質部導水更快，長的更高。

2025-01-12

華南植物園揭示細胞分裂素促進檀香心材次生代謝物積累的調控機制

檀香（Santalum album?L.）堪稱檀香木，是世界上最貴的木本植物之一，素有“液體黃金”之稱，其經濟收益是其它林木的5-10倍。檀香心材的形成（俗稱“結香”），伴隨著精油在此處的生物合成與積累；從其中提取的化合物主要成分為α-檀香醇和β-檀香醇，具有抗菌和抗腫瘤活性。在自然條件下生長，檀香約需6-8年開始形成心材，30-40年才具經濟收益。隨著人們對天然香料和藥材需求的增加，如何提高檀香心材中精油及其它次生代謝物的產量成為了研究熱點。中國科學院華南植物園張新華副研究員等科研人員合作研究揭示了細胞分裂素促進檀香心材次生代謝物積累的調控機制。研究發現：細胞分裂素作為一種強有力的誘導子，不僅激活了形成層分化形成心材，也促進了檀香莖中次生代謝物的積累。外源細胞分裂素誘導的化合物，主要包括萜類、酚類、黃酮類以及木脂素和香豆素等，具有抗菌與抗腫瘤活性，與天然心材中檢測到的主要化合物類似，這些天然產物在工業和制藥領域具有廣闊的應用前景。進一步的研究證據表明：細胞分裂素通過與茉莉酸和乙烯等其它激素相互作用，在介導精油合成中起著至關重要的作用，這一發現不僅為提高檀香心材中精油及其它次生代謝物的產量提供了新的思路，還為理解植物次生代謝物的調控機制提供了重要參考。本研究首次報道了外源激素誘導樹種心材產生次生代謝產物的調控機制。研究結果為未來開發更高效的植物生長調節劑提供了理論基礎，同時也為檀香心材的香氣和顏色調控提供了新的科學依據。相關研究成果已近期發表在Industrial Crops and Products （2025,223: 120285）（《工業作物和產品》）上。華南植物園張新華副研究員為論文的第一作者兼通訊作者，熊玉萍副研究員，研究生王雨晴、吳楚婷，Teixeira da Silva Jaime A.博士、馬國華研究員參與研究工作。該項研究得到國家自然科學基金、廣州市科技計劃、廣東省重點領域研發計劃等項目的資助。論文連接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S0926-6690(24)02262-3

2025-01-12

華南植物園在雙生病毒中發現一種新型的基因表達增強序列

提高目標基因的表達水平一直是現代分子生物技術，以及合成生物學的一個重要方面。一個基因表達模塊通常由三個必需元件組成：啟動子，基因編碼區和終止子，其中啟動子和終止子都可以調控基因的表達量。植物病毒是挖掘植物基因表達調控元件的主要來源之一。植物病毒的基因組通常很小，因此其基因表達調控元件一般非常精簡，較短的調控元件有利于對基因表達模塊的編輯及設計。由此可見，在植物病毒中挖掘基因表達增強元件，具有巨大的開發潛力。雙生病毒科是病毒界中最大的一個科。雙生病毒通常含有一個或兩個單鏈環狀DNA，分別稱為單組分雙生病毒和雙組分雙生病毒，單組分雙生病毒通常還伴隨一個衛星DNA。甘薯曲葉病毒是單組分雙生病毒，是危害甘薯產業最嚴重的DNA病毒。鄧書林團隊今年上半年發表文章，建立了簡便高效的甘薯曲葉病毒侵染體系，并利用SBG51衛星DNA設計了病毒誘導的基因沉默（VIGS）系統（Zhang Yi，et. al,?Phytopathology Research?2024）（圖1），該體系為甘薯抗病育種以及功能基因研究奠定了基礎。中國科學院華南植物園鄧書林研究團隊在進一步對SBG51衛星DNA的研究過程中，發現了一種新型的基因表達增強序列。當該序列作用于終止子的下游時，可以顯著地提高上游基因的表達水平（圖2）。而且這種基因表達增強作用不依賴啟動子和終止子類型，并能維持啟動子時空表達特異性。進一步研究發現人工合成串聯重復的“ATAAA”和“TTAAA”關鍵元件，也可增強表達。陳煥鏞副研究員張藝與慕恩（廣州）生物科技有限公司合作，將該序列在非植物系統及合成生物學應用中展開了廣泛的研究。研究發現這種新型的基因表達增強序列及核心元件在植物和酵母細胞中均有效，為合成生物學優化表達載體和基因編輯精準控制基因表達提供了有力的新工具。相關研究成果已近期發表在學術期刊Plant Biotechnology Journal（《植物生物技術雜志》）（IF5年=12.1）上。中國科學院華南植物園張藝副研究員與慕恩（廣州）生物科技有限公司賢一博博士為本文的共同第一作者，華南植物園鄧書林研究員為通訊作者。華南植物園研究生楊恒、楊選鋼、余天麗、劉賽和助理研究員梁敏婷，以及慕恩（廣州）生物科技有限公司創始人兼CEO蔣先芝博士參與了相關項目的研究。該研究得到了廣州市科技計劃項目、國家自然科學基金面上項目、廣東省科技計劃項目及北京生命科學研究院有限公司開放基金等項目的資助。論文鏈接：https://doi.org/10.1111/pbi.14561

2025-01-12

深圳先進院承擔的航天項目被遴選為中國空間站首批代表性成果

中國科學院深圳先進技術研究院醫藥所代謝生殖中心雷曉華團隊承擔的項目“人胚胎干細胞太空早期造血分化工作”被遴選為中國空間站首批代表性成果，深圳先進院為該項目主要完成單位，這也是從已實施的181項科學項目中遴選出的少數生命科學領域代表性成果。據中國載人航天工程辦公室消息，2024年12月30日，在即將迎來中國空間站全面建成兩周年之際，中國載人航天工程辦公室首次公開發布《中國空間站科學研究與應用進展報告》（2024年）（以下簡稱《報告》），對兩年來中國空間站科學研究與應用進展進行了系統性總結，后續將根據實施進展情況按年度例行發布。中國科學院深圳先進技術研究院（以下簡稱“深圳先進院”）醫藥所代謝生殖中心雷曉華團隊承擔的項目“人胚胎干細胞太空早期造血分化工作”被遴選為中國空間站首批代表性成果，深圳先進院為該項目主要完成單位，這也是從已實施的181項科學項目中遴選出的少數生命科學領域代表性成果。圖為雷曉華團隊早前，隨著長征七號運載火箭在文昌航天發射場的轟鳴聲中騰空而起，天舟八號貨運飛船成功發射并順利進入預定軌道。此次任務中，雷曉華團隊開展了人多能干細胞在軌的3D生長及發育潛能研究，利用空間站生物技術試驗柜進行在軌細胞培養。該實驗將進一步激發太空3D生長和類器官研究的興趣，預計可為再生醫學和轉化干細胞技術帶來新的突破。空間站全面建成，標志著我國成功構建起極具時代特征與中國特色的載人空間站大系統，標志著我國載人航天工程圓滿完成三步走戰略目標、進入空間站應用與發展新階段。兩年來，我國先后組織完成4次載人飛行、3次貨運補給、4次飛船返回任務，5個航天員乘組、15人次在軌長期駐留，累計進行10次航天員出艙和多次應用載荷出艙，開展多次艙外維修任務，刷新航天員單次出艙活動時長的世界紀錄，完成包括2名港澳載荷專家的第四批預備航天員選拔、低成本貨物運輸系統擇優并啟動研制等工作。目前，中國空間站在軌運行穩定、效益發揮良好。據了解，在中國空間站開展的首批空間科學、應用實驗與技術試驗項目進展順利、成果豐碩，具有一定的前沿性和創新性。目前，我國共規劃了空間生命與人體研究、微重力物理科學、空間天文與地球科學、空間新技術與應用四大研究領域、32個研究主題，截至2024年12月1日，已在軌實施181項科學與應用項目，上行近2噸科學物資，下行實驗樣品近百種，獲取科學數據超過300TB，取得了國際上首次獲得空間發育的水稻和再生稻新的種質資源、國際上首次實現空間人胚胎干細胞分化為造血干/前體細胞、國際上首次實現空間微重力條件下的冷原子干涉陀螺、國際上首個建立高通量在軌微生物防控試驗平臺、國際上空間水生態系統在軌運行最長時間等多項開創性成果。各領域科學團隊著眼國家重大需求進行深度挖掘，產出了系列原創性、前沿性、創新性成果，累計發表500多篇高水平SCI論文，獲得150多項專利，部分成果已實現轉移轉化和推廣應用，顯著推動我國空間科學與應用快速發展。太空探索永無止境。中國空間站作為國家太空實驗室，將在今后10-15年的運營中陸續開展千余項研究項目，積極開展科學普及和國際合作，廣泛凝聚國內外高水平科學團隊，促進我國空間科學、空間技術、空間應用全面發展，為推動科技強國、航天強國建設作出更大貢獻。

2025-01-03

深圳先進院?| 性染色體劑量補償RNA的新角色：常染色體基因表達調控（Nature Communications）

2025年1月2日，深圳先進院馬晴研究員團隊在《Nature Communications》雜志在線發表最新研究成果，揭示了果蠅長非編碼RNA roX在常染色體上的非經典表觀抑制功能。這項研究不僅打破了傳統認知，還加深了我們對RNA在基因表達調控中復雜作用的理解，同時為合成生物學中非編碼RNA工具的開發提供了重要線索。在自然界中，許多動物具有異形的性染色體（如X和Y染色體）。在漫長的進化過程中，一條性染色體（例如Y染色體）逐漸退化，僅保留少量基因，導致性染色體（如X染色體）上很多基因的劑量在不同性別之間存在差異。例如，人類女性有兩條X染色體，而男性只有一條X染色體。為了應對這種基因劑量不平衡，很多物種進化出了“性染色體劑量補償”（sex chromosome dosage compensation）機制，在不同性別間平衡基因表達水平。有趣的是，這些以整條染色體為單位的表觀調控機制中，往往有長非編碼RNA（lncRNA）的參與。例如，人類和小鼠雌性體內有一種叫做XIST的長非編碼RNA，它能使XX雌性細胞中一條X染色體表觀失活，相關基因的表達被關閉，而果蠅則通過雄性個體中表達的另一種叫做roX的長非編碼RNA實現XY雄性中唯一一條X染色體的表觀激活。盡管這些機制在表觀調控模式上看似截然不同，但它們都依賴于長非編碼RNA的核心作用。為什么性染色體劑量補償機制中總是有長非編碼RNA的參與？為什么有些生物選擇對整條染色體進行激活，而另一些物種選擇失活？這些問題至今仍未解答。此外，傳統觀點認為，參與性染色體劑量補償的長非編碼RNA僅特異性地結合在X染色體上，其在常染色體上的作用則鮮有研究，也尚未明確其生物學意義。2025年1月2日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所的馬晴研究員團隊在《Nature Communications》雜志在線發表了題為“A noncanonical role of roX?RNAs in autosomal epigenetic repression”的最新研究成果，揭示了果蠅長非編碼RNA roX在常染色體上的非經典表觀抑制功能。這項研究不僅打破了傳統認知，還加深了我們對RNA在基因表達調控中復雜作用的理解，同時為合成生物學中非編碼RNA工具的開發提供了重要線索。文章上線截圖研究團隊通過對多組學數據的綜合分析，揭示了長非編碼RNA roX在常染色體上發揮的新功能。研究人員比較了ChIRP-seq（解析RNA在基因組上的結合位點）和ChIP-seq（解析組蛋白修飾或表觀調控因子在基因組上的結合位點）數據，發現roX與常染色體的結合并不涉及其在X染色體上的激活機制，而是展現出不同的調控方式。進一步的表觀基因組狀態分析（包括ChIP-seq、PIRCh-seq和RT&Tag技術，解析組蛋白修飾在基因組上結合位點或相關的RNA）和基因序列特征分析表明，roX可能通過與抑制型組蛋白修飾H3K27me3的功能相關聯，在常染色體上執行表觀抑制的角色。圖1 長非編碼RNA roX在常染色體上的結合與PRC復合物介導的H3K27me3修飾功能相關a. roX?RNA與MSL復合物及PRC復合物的共定位分析結果；b. roX結合位點鄰近區域組蛋白修飾的富集分析情況；c. H3K27me3免疫沉淀樣品中roX2?RNA的富集檢測結果；d. roX基因敲除后雄性果蠅幼蟲轉錄組的差異表達情況；e. 常染色體上受roX抑制調控的部分基因GO功能富集分析結果；f. RNA pull-down實驗驗證roX2與相關蛋白的相互作用情況.通過RNA測序（RNA-seq）技術，研究人員對比了roX缺失前后果蠅基因的表達變化，發現常染色體上與roX結合的基因大多數表達量升高，而這與X染色體上基因表達下降的情況形成鮮明對比。進一步的功能分析（GO分析）顯示，常染色體上受roX抑制的基因的功能與發育過程密切相關，部分基因特別涉及雌性分化和發育。這一發現暗示，雄性發育過程中可能需要通過roX抑制常染色體上與雌性分化和發育相關基因的表達，確保雄性正常的發育程序得以進行。?此外，研究人員通過質譜分析（ChIRP-MS）鑒定了與roX相互作用的蛋白，并通過體外實驗進一步驗證了部分關鍵候選分子的直接互作。結果顯示，roX能夠與Polycomb抑制復合物（PRC）的一些組分發生相互作用，而PRC復合物可以促進H3K27me3的積累。這一機制進一步解釋了roX在常染色體上抑制基因表達的功能。圖2 長非編碼RNA roX在基因組表觀調控中扮演雙重角色的機制這項研究綜合證明，果蠅的長非編碼RNA roX不僅具有表觀激活功能，還在常染色體上具有非經典的表觀抑制功能。在X染色體上，roX通過激活型MSL復合物調控雄性劑量補償；而在常染色體上，roX則通過與PRC復合物協作，抑制與雌性發育相關的基因表達，確保雄性正常發育。這一發現不僅揭示了roX?RNA的“雙重角色”，還為理解長非編碼RNA如何協調染色體間的表觀調控機制提供了新視角。本研究從果蠅這一模式生物出發，揭示了長非編碼RNA參與基因表達調控的全新機制，同時為合成生物學中非編碼RNA工具的開發提供了重要線索。中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所馬晴研究員為本文的通訊作者，課題組助理研究員李健健、研究助理徐舒陽和研究助理劉自聰為共同第一作者。澳門大學邵寧一教授，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所的李楠研究員和陳明海副研究員為本研究提供了幫助和支持，本工作獲得了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省合成基因組學重點實驗室、深圳合成基因組學重點實驗室以及深圳合成生物學創新研究院等多個項目的支持。PI與課題組簡介馬晴，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所研究員，博士生導師。入選國家級青年人才，國家重點研發計劃合成生物學青年項目首席科學家。課題組主要研究方向：基因組非編碼區域以及非編碼RNA在干細胞分化和表觀遺傳調控中的功能和機理，合成生物學非編碼RNA工具的發掘和開發。研究成果以一作或通訊作者發表在Developmental Cell、Genome Biology、National Science Review、Nature Communications、eLife、Development等國際專業期刊。

2025-01-09

深圳先進院｜神經導向因子Sema3A軟骨保護的新機制（Bone Research）

2025年1月2日，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所楊帆研究員團隊、生物醫藥與技術研究所陳棣教授團隊聯合四川大學華西醫院周宗科主任團隊在這一領域取得重要突破，相關研究“Neuronal guidance factor Sema3A inhibits neurite ingrowth and prevents chondrocyte hypertrophy in the degeneration of knee cartilage in mice, monkeys and humans”發表在Bone Research雜志。近年來，神經系統與骨骼系統相互調控的研究逐漸成為生物醫學領域的熱點。骨關節炎（Osteoarthritis,OA）作為全球范圍內高發的退行性疾病，在中國的患病率逐年增高，為社會帶來巨大的醫療和經濟負擔，嚴重影響人民健康和幸福生活。盡管OA的病因復雜且尚未完全闡明，但越來越多的研究揭示神經系統在骨關節炎發生與發展中發揮關鍵作用。OA的典型特征包括外源性神經浸潤導致的疼痛、軟骨細胞肥大化、骨贅形成及關節腔炎癥等。這些現象表明，神經對軟骨退變的調控可能具有重要意義。盡管已有研究報道外源神經會隨著軟骨下骨重建而浸潤軟骨，但軟骨內如何維持無神經穩態，以及軟骨細胞與神經之間的相互作用機制，依然是骨科學研究中的難題。文章上線截圖2025年1月2日，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所楊帆研究員團隊、生物醫藥與技術研究所陳棣教授團隊聯合四川大學華西醫院周宗科主任團隊在這一領域取得重要突破，相關研究“Neuronal guidance factor Sema3A inhibits neurite ingrowth and prevents chondrocyte hypertrophy in the degeneration of knee cartilage in mice,monkeys and humans”發表在Bone Research雜志。研究發現，Sema3A（Semaphorin-3A）神經多肽因子在骨關節炎疾病中具有顯著的軟骨保護作用。Sema3A屬于Semaphorin家族，是一類廣泛存在于神經系統的信號分子并主要參與神經元軸突的方向引導。近年來的研究表明，Sema3A在骨骼、血管等外周器官中同樣具有重要功能，尤其是在維持軟骨組織的無神經穩態和調控骨關節功能方面。研究團隊通過體外細胞培養和特異性Sema3A條件敲除小鼠均證實，Sema3A對軟骨退變具有保護作用，同時證明Sema3A是通過激活PI3K通路維持軟骨細胞穩態的關鍵分子。在小鼠和恒河猴OA模型中，通過關節內注射Sema3A蛋白和基因過表達軟骨細胞Sema3A，對于軟骨退變具備顯著保護作用；Sema3A同時可以調節外周感覺神經的生長和浸潤，具有緩解疼痛及改善相關情緒障礙的功能。在患者膝關節內注射含有Sema3A的PRP血漿，發現具有緩解臨床患者關節疼痛的作用，驗證了Sema3A治療OA的潛在應用價值。以上系列研究證明Sema3A在骨關節炎中抑制神經突起生長以及緩解外周疼痛感受中發揮重要作用。Sema3A在骨關節炎中抑制神經突起生長以及緩解外周疼痛感受本研究發現了神經軸突導向因子Sema3A在骨關節炎的發生發展中發揮重要作用，為軟骨保護和骨關節炎疼痛的干預治療開辟了新路徑。此外骨關節炎疼痛常導致外周神經過度敏化，引發的長期慢性疼痛會導致中樞的神經活動異常或神經振蕩改變，引發焦慮抑郁等情緒障礙。基于Sema3A分子調控神經-軟骨相互作用的研究，將促進神經系統與外周器官相互調控領域的進一步發展，為從外周干預中樞神經相關疾病的治療提供參考，并推動更多新型治療策略的誕生。四川大學華西醫院黃石書、深圳先進院-深圳市寶安中醫院聯合博后高大雙、上海交通大學第九人民醫院李振霞為本論文共同第一作者，深圳先進院楊帆研究員、陳棣教授與四川大學華西醫院周宗科主任為論文共同通訊作者。該研究得到科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委重大項目和面上項目、深圳市醫學研究專項資金等項目的資助，并受深港腦科學創新研究院支持。

2025-01-03

深圳先進院｜基因密碼子擴展領域最新進展（Chemical Reviews封面文章）

2024年12月31日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所合成生物化學研究中心羅小舟團隊和北京大學藥學院劉濤團隊在國際著名學術期刊《化學評論》（Chemical Reviews，影響因子51.4）聯合在線發表了題為“Genetic code expansion: recent developments and emerging applications”?的綜述文章，并被選為期刊封面（圖1）。文章從系統層面詳細概述了基因密碼子擴展技術（GCE）的現狀以及面臨的挑戰與機遇，并重點論述了其在合成生物學、生物機制研究和新型治療等前沿領域的應用潛力。2024年12月31日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所合成生物化學研究中心（以下簡稱“深圳先進院合成所生化中心”）羅小舟團隊和北京大學藥學院劉濤團隊在國際著名學術期刊《化學評論》（Chemical Reviews，影響因子51.4）聯合在線發表了題為“Genetic code expansion: recent developments and emerging applications”?的綜述文章，并被選為期刊封面（圖1）。文章從系統層面詳細概述了基因密碼子擴展技術（GCE）的現狀以及面臨的挑戰與機遇，并重點論述了其在合成生物學、生物機制研究和新型治療等前沿領域的應用潛力。文章上線截圖圖1. 配圖入選Chemical Reviews雜志封面（封面設計師：范仕蕓、劉怡寧）長期以來，DNA和RNA一直被視為存儲和傳遞遺傳信息的分子，而蛋白質則是生命活動的主力軍。然而，天然蛋白質僅由20種天然氨基酸構成，這一定程度上限制了蛋白質的結構與功能多樣性。如今，基因密碼子擴展（GCE）技術正在打破這一局限，為生命科學研究帶來全新可能。該技術通過引入正交的氨酰-tRNA合成酶（aaRS）/tRNA對，在活細胞甚至完整生物體內的蛋白質翻譯過程中，精準地將非天然氨基酸（ncAA）定點引入蛋白質。迄今，已有超過200種功能獨特的ncAA成功通過用于GCE技術，其多樣的化學基團推動了分子生物學、合成生物學以及生物醫學領域的快速發展。GCE技術不僅拓展了蛋白質的化學潛力，也為研究人員探索、操控和開發蛋白質功能，以及創新治療手段提供了全新的工具。本篇綜述全面回顧了GCE技術過去5年的最新進展。文章梳理了GCE技術的誕生過程、優化方法及其廣泛應用（圖2），詳述了科學家近年來在關鍵環節的突破，包括翻譯元件的優化、正交aaRS/tRNA對篩選方法的改進以及ncAA的生物合成等策略（圖2）。此外，文章還深入探討了GCE技術的多領域創新性應用，從新型生物材料的設計，到更高效的藥物遞送系統，再到更優的基因編輯工具與疫苗研發方法（圖2）。GCE技術也在合成生物學和基礎生物機制研究中展現出了強大的潛力（圖2）。如今，GCE技術已覆蓋從原核到真核的各個角落。未來，隨著該技術效率和正交性的進一步提升，以及更多功能性ncAA的成功開發，GCE技術有望催生具備全新功能的復雜生物系統，為生物學與醫學領域帶來更深遠的影響。圖2. GCE技術的優化與應用深圳先進院合成所生化中心羅小舟研究員和北京大學藥學院劉濤教授為本文的共同通訊作者。北京大學藥學院博士畢業生黃雨佳，深圳先進院合成所生化中心助理研究員張盼，北京大學藥學院碩士畢業生王浩宇為共同第一作者。中國科學院大學/深圳先進院合成所生化中心聯合培養在讀碩士生陳燕對本文撰寫也做出重要貢獻。本工作獲得了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金項目、廣東省基礎與應用基礎研究基金、深圳市自然科學基金的支持。

2025-01-03