近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院藥物化學生物學組、納米轉化醫學研究組和Micky D. Tortorella研究員團隊聯合在Journal of Medicinal Chemistry在線發表了題為“Discovery and Optimization of 4-Aminopteridin-7(8H)-one Derivatives as Potent and Selective mTOR Inhibitors with Favorable Pharmacodynamic and Safety Characteristics”的研究論文，報道了一類具有優異藥效與安全性的新型mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）抑制劑（專利號202510730121X）。

mTOR信號通路作為調控細胞生長、增殖與存活的核心樞紐，其異常激活與胃癌、肺癌、乳腺癌等多種癌癥的發生發展密切相關，一直是抗癌藥物研發的重要靶點。然而，目前已上市的mTOR抑制劑仍十分有限，絕大多數候選藥物因在臨床開發中效力不足、毒性過大或嚴重副作用等因素導致失敗。因此，開發兼具強效與安全性的新一代mTOR抑制劑成為該領域亟待突破的難題。

針對這一挑戰，廣州健康院研究團隊通過精巧的理性藥物設計，成功開發出一類新型4-氨基蝶啶-7(8H)-酮衍生物作為ATP競爭性mTOR抑制劑，其中先導化合物T133（化合物51） 表現尤為突出。通過構效關系研究和分子模擬，研究揭示了T133分子中的羥基苯并呋喃和反式環己烷羧酸片段，可通過與mTOR形成特定的氫鍵和鹽橋相互作用，從而賦予其高親和力（IC₅₀=0.34 nM）與良好的激酶選擇性。

細胞實驗表明，T133在胃癌、肺癌、乳腺癌等多種癌細胞系中均能有效抑制細胞增殖與遷移。機制研究進一步證實，T133可阻斷mTOR下游信號通路，顯著降低AKT、S6K1、4EBP1等關鍵信號蛋白的磷酸化水平，進而誘導腫瘤細胞發生凋亡、細胞周期阻滯及自噬。

在HGC-27胃癌細胞移植瘤模型中，口服T133表現出劑量依賴性抑瘤效果：30 mg/kg與60 mg/kg劑量組的腫瘤抑制率分別達到83%與92%，其療效與進入臨床研究的抑制劑PF-04691502相當，但在安全性方面優勢顯著。相比PF-04691502引起的肝損傷、肺損傷及皮膚毒性等與其臨床報道相符的毒副作用，T133治療組小鼠的重要器官未見明顯的病理損傷，生理生化指標保持穩定。同時，該藥物的廣譜抗癌效果在NCI-H1299肺癌模型中也得到了驗證。

在成藥性方面， T133口服生物利用度良好（31.2%），對主要的藥物代謝酶（CYP450）抑制很弱，無潛在的心臟毒性（hERG抑制率極低）和遺傳毒性（AMES試驗陰性），整體成藥風險低。

綜上，該研究立足于臨床未滿足需求，聚焦于現有mTOR抑制劑的毒性瓶頸，通過理性的結構優化設計和優化得到候選分子T133。T133在保持高效與高選擇性的同時，于臨床前研究中展現出卓越的安全性特征，為突破第二代mTOR抑制劑的研發瓶頸帶來了新的希望。

廣州健康院王丹陽、李庚武、劉建光為論文的共同第一作者，唐士兵、巫林平、Micky D. Tortorella（現單位為中國科學院香港創新研究院）為論文的共同通訊作者。本研究獲得了中國科學院戰略性先導科技專項、廣東省基礎與應用基礎研究基金、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院自主部署基礎研究項目的資助。

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圖1. 理性藥物設計與優化成功開發更安全高效的新型mTOR抑制劑