癲癇是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，全球患者超過5000萬(wàn)，其中約三分之一發(fā)展為藥物難治性癲癇。傳統(tǒng)藥物直接作用于大腦神經(jīng)元，副作用顯著，且治療收益呈遞減趨勢(shì)。近年來(lái)腸–腦軸成為神經(jīng)疾病研究的前沿方向，但在癲癇領(lǐng)域，尚缺乏一個(gè)能夠從“特定微生物”出發(fā)，清晰連接腸道、迷走神經(jīng)與腦功能的作用通路，本研究正是在這一背景下實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵突破。

1月16日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所（簡(jiǎn)稱“腦所”）/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院（簡(jiǎn)稱“深港腦院”）劉欣安副研究員與陳祖昕副研究員團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合深圳市兒童醫(yī)院操德智主任，在國(guó)際神經(jīng)科學(xué)權(quán)威期刊Neuron在線發(fā)表題為"Gut-Brain Cholinergic Signaling Mediates the Antiseizure Effects of Bacteroides fragilis"的研究論文。該研究從兒童癲癇臨床菌群特征出發(fā)，揭示了一個(gè)由特定益生菌激活的全新膽堿能腸–腦神經(jīng)環(huán)路，闡明了益生菌如何經(jīng)迷走神經(jīng)遠(yuǎn)程調(diào)控大腦興奮性的機(jī)制，并在臨床研究中得到療效驗(yàn)證，也為難治性癲癇提供了一種安全、精準(zhǔn)、可轉(zhuǎn)化的干預(yù)新策略。

研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)癲癇患兒腸道中脆弱擬桿菌的豐度顯著降低，這一臨床線索提示其可能參與癲癇易感性。隨后，在PTZ和KA等多種小鼠癲癇模型中，研究者進(jìn)一步證實(shí)了口服補(bǔ)充脆弱擬桿菌可有效抑制癲癇發(fā)作，從而為特異菌株的抗癲癇潛力提供了直接證據(jù)。

進(jìn)一步地，通過系統(tǒng)性的細(xì)胞分子水平解析、神經(jīng)環(huán)路追蹤與功能干預(yù)實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)脆弱擬桿菌能夠選擇性激活結(jié)腸上皮中的ChAT陽(yáng)性細(xì)胞群，誘導(dǎo)其釋放乙酰膽堿。進(jìn)一步的神經(jīng)解剖與生理學(xué)研究揭示，這一乙酰膽堿信號(hào)沿迷走神經(jīng)上行，調(diào)節(jié)腦干孤束核神經(jīng)元和海馬回路的興奮性，從而產(chǎn)生抗癲癇效應(yīng)。本研究創(chuàng)新性地在結(jié)構(gòu)與功能上完整描繪“微生物 → 腸上皮膽堿能細(xì)胞 → 迷走神經(jīng) → 大腦”的膽堿能環(huán)路，為腸道如何在分鐘級(jí)到長(zhǎng)期時(shí)間尺度上調(diào)控大腦電活動(dòng)提供了生物學(xué)基礎(chǔ)。

研究的另一項(xiàng)亮點(diǎn)是揭示了脆弱擬桿菌與乳酸桿菌之間的生態(tài)協(xié)同關(guān)系。兩者的協(xié)同作用促進(jìn)了腸道微環(huán)境中琥珀酸鹽、煙堿酸、色氨酸的產(chǎn)生，進(jìn)而增強(qiáng)結(jié)腸膽堿能信號(hào)的輸出，顯著提升抗癲癇效果。在臨床干預(yù)研究中，脆弱擬桿菌補(bǔ)充治療的響應(yīng)度也與患兒腸道乳酸桿菌的定植水平呈正相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了菌株之間的協(xié)同生態(tài)位對(duì)干預(yù)有效性的關(guān)鍵作用，為未來(lái)精準(zhǔn)益生菌組合設(shè)計(jì)提供了科學(xué)依據(jù)。

本研究實(shí)現(xiàn)了從臨床觀察到機(jī)制解析再回到臨床驗(yàn)證的科學(xué)閉環(huán)：從臨床癲癇患兒中發(fā)現(xiàn)脆弱擬桿菌減少，解析了特異菌株作用于迷走神經(jīng)膽堿能環(huán)路的機(jī)制；在動(dòng)物模型中揭示的菌群協(xié)同特征，隨后在真實(shí)臨床干預(yù)中得到印證。這不僅為益生菌治療癲癇提供了理論基礎(chǔ)，更在癲癇患兒中展現(xiàn)出明確的應(yīng)用前景。

深圳先進(jìn)院腦所劉欣安/陳祖昕副研究員及深圳兒童醫(yī)院操德智主任為該工作的共同通訊作者。深圳先進(jìn)院博士后賈藝聰（現(xiàn)已入職湖北大學(xué)）與深圳市兒童醫(yī)院陳鴻醫(yī)生為共同第一作者。深圳先進(jìn)院為第一完成單位和最后通訊單位。研究論文的共同作者還包括深圳先進(jìn)院腦所王立平研究員、劉青副研究員、韓明虎教授、徐富強(qiáng)研究員；團(tuán)隊(duì)成員鄒騫輝、李佳昊、洪豐、賈淑慧、景曉源、任嘉彥；以及湖北大學(xué)陳詩(shī)靜，深圳市兒童醫(yī)院廖建湘主任；廣州中醫(yī)藥大學(xué)陸麗明教授和陳一鳴博士后。論文得到了深圳先進(jìn)院戴輯研究員、牛麗麗研究員在技術(shù)上的支持，以及深圳先進(jìn)院戴磊研究員、魯藝研究員和深圳灣實(shí)驗(yàn)室王競(jìng)教授的寶貴建議。

該研究致謝了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、深圳市可持續(xù)發(fā)展科技專項(xiàng)、深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)、深圳市醫(yī)學(xué)研究基金、深圳市臨床研究中心、廣東省科技計(jì)劃及湖北省科技計(jì)劃等項(xiàng)目機(jī)構(gòu)，為未來(lái)發(fā)展基于微生物的安全、高效、精準(zhǔn)抗癲癇干預(yù)策略奠定了重要基礎(chǔ)。同時(shí)，致謝了深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院、深圳市腦解析與腦模擬重大科技基礎(chǔ)設(shè)施提供的設(shè)備與技術(shù)支持。

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