小細胞外囊泡(sEV)是人體內的天然“納米郵差”，具有低免疫原性、高生物相容性等特點，是藥物遞送與疾病診療的理想載體。然而，其臨床應用長期受限于兩大核心難題：來源依賴導致的異質性，以及天然靶向能力的不足。如何針對sEV進行高效、可控的表面工程化改造，成為推動其走向臨床的關鍵瓶頸。

為破解這一瓶頸，中國科學院深圳先進技術研究院醫學成像科學與技術系統全國重點實驗室、醫工所傳感中心楊慧研究員團隊，突破傳統技術局限，成功研發出名為ExoSE(EV Surface-Engineering device)的通用微納流控平臺，可高效、標準化地完成sEV表面工程化改造，顯著提升其靶向能力。相關研究"Universal Microfluidic Platform for Multifunctional Surface Modification of Small Extracellular Vesicles"近期發表于國際細胞外囊泡研究頂級期刊Journal of Extracellular Vesicles。

ExoSE的核心創新在于將sEV表面工程化過程解耦為“加載”與“混合”兩個核心獨立模塊：加載模塊通過高通量并聯納米流控結構，實現對sEV的機械瞬時穿孔，高效嵌入功能性脂質；混合模塊則通過獨特設計微流控結構促進配體分子快速連接。這種“兩步走”策略擺脫了對供體細胞的依賴，適用于不同細胞源及高產來源如牛奶源sEV，并能兼容多肽、適配體、蛋白質等多種配體。

實驗數據顯示，ExoSE在脂質嵌膜效率上高達97%以上，遠超傳統共孵育方法；單個囊泡上的配體結合數量提升3-6倍。經工程化改造的sEV在體外和體內模型中均展現出良好的靶向性能：RGE肽修飾的sEV穿透血腦屏障的能力提升超3倍，腫瘤球滲透深度顯著增加；AS1411適配體修飾的sEV對乳腺癌細胞的靶向特異性達77.8%。動物實驗進一步證實，工程化sEV可在腦中高效富集，且未引起肝腎毒性。

與傳統的基因工程、物理或化學修飾方法相比，ExoSE具備源頭通用、流程簡潔、配體兼容、批間一致等突出優勢，為sEV的表面工程化提供了標準化、可擴展的解決方案。該平臺不僅能夠推動sEV在靶向治療、腦部藥物遞送等領域的應用進程，也為未來開發個性化診療工具、免疫調節載體等奠定了基礎。

ExoSE平臺的成功研制，標志著sEVs表面工程進入“模塊化、標準化”時代，有望加速下一代生物納米藥物的臨床轉化。

中國科學院深圳先進技術研究院楊慧研究員為論文通訊作者，復旦大學藥學院李聰教授及醫工所傳感中心曾霖助理研究員為聯合通訊作者，醫工所傳感中心博士后洪彥航為第一作者。研究工作獲得了國家自然科學基金、科技部重點研發計劃等項目的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/jev2.70215

圖1.?通用化微流控平臺ExoSE用于小細胞外囊泡表面工程化改造。(a)基于ExoSE平臺對不同來源的sEVs進行功能化修飾原理示意圖。(b)不同來源sEVs的脂質嵌膜比例，單個囊泡上有效結合的多肽和蛋白質數量。(c)3D腫瘤球滲透結果。(d)腦組織富集圖片及血液學檢測結果。