女性情緒障礙的患病率顯著高于男性。母親產前抑郁癥狀與兒童早期心理健康風險之間的關聯已有大量報道。1995年英國 David Barker 教授提出的胎兒期起源假說（Developmental Origins of Health and Disease,DOHaD）認為，胎兒期的營養與發育不良可增加成年期高血壓、2型糖尿病、心血管疾病及部分神經精神疾患的風險。圍產期內母體與子代的腸道微生物群呈高度相關性：母源菌株可在經陰道分娩與母乳喂養等情形下部分垂直傳遞至新生兒腸道，且微生物代謝產物（例如短鏈脂肪酸）、母體免疫狀態與宿主表觀遺傳調控等通路被提出為可能的生物學機制，進而在產前和/或產后影響子代神經發育及成年期的代謝與精神行為；而在更廣的時間維度上腸道菌群如何參與情緒的跨代影響及其整體網絡調控機制尚不清楚。

12月10日，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所/深港腦科學創新研究院劉欣安、陳祖昕和王立平團隊，在Molecular Psychiatry發表題為"Unraveling Sexually Dimorphic Offspring Behaviors: Maternal Premating Stress and the Neuro-Microbial-Metabolic Network"的研究論文。本研究系統解析了母代孕前壓力—焦慮狀態導致子代成年后情緒行為異常的腦體互作網絡機制。

在本研究中，團隊以慢性不可預期應激小鼠模型模擬女性在交配前經歷的持續心理壓力。結果發現，母代在交配前遭受壓力應激會導致子代出現神經發育遲緩，并在成年后表現出精神行為異常，且行為表型具有顯著的性別差異（圖1）：成年雌性子代表現為多動和社交缺陷，而雄性子代則主要表現為焦慮樣行為。同時，母代交配前應激可改變子代腸道微生物群的組成，且雄性子代在代謝水平上的改變更為明顯。乳鐵蛋白（lactoferrin）是一類廣泛用于嬰幼兒營養與神經發育支持的天然功能性益生元，為探究微生物群網絡在子代行為調控中的因果作用，研究團隊將其作為靶向腸道微生物群的干預手段進行驗證。研究結果表明，乳鐵蛋白灌胃能夠有效逆轉雄性子代小鼠的焦慮樣行為，但對雌性子代的多動和社交缺陷改善效果甚微（圖2）。

進一步結合行為學、多組學及電生理分析，研究團隊發現乳鐵蛋白可增強子代腸道微生物群整體網絡的連接性，并提升血清代謝組與小腦轉錄組中免疫相關信號通路的富集水平。同時，乳鐵蛋白顯著降低了雄性子代小鼠的小腦浦肯野細胞的放電頻率，而并不顯著改變藍斑核神經元的放電活動，提示其可能通過調節小腦神經環路活動參與子代雄鼠焦慮樣行為的改善。此外，乳鐵蛋白干預可增強“腸道微生物群—血清代謝物—小腦轉錄因子”網絡的耦合強度，且這種網絡整合度的提升與子代小鼠行為評分的恢復指數呈一致性變化（圖3）。

總體而言，本研究構建了一個“腸道微生物群通過神經–代謝網絡介導母體情緒應激對子代產生性別特異性精神行為影響”的系統性理論框架，并從微生物組、代謝組、轉錄組與神經電生理多層證據中驗證了這一腦體互作網絡機制。研究結果強調了腸道菌群穩態在維持神經–代謝聯動網絡中的關鍵作用，并提示不同菌群網絡樞紐可能參與介導性別特異性的精神行為表型。未來將進一步解析這些關鍵微生物在跨代情緒與行為調控中的作用。

深圳先進院腦所/深港腦院劉欣安，陳祖昕和王立平為本文的共同通訊作者；深圳先進院腦所/深港腦院的景曉源、徐智彬、楊其興和武漢大學附屬人民醫院婦產科的江燕醫師為共同第一作者；深圳先進院/深港腦院為第一單位。研究論文的共同作者還包括深圳先進院王若曦、汪金桃，深圳市婦幼保健院麻醉科李元濤主任、周柔璇醫師等成員。

該研究致謝了深圳市科技計劃項目、深圳市科技創新委員會、合生元營養與護理研究院“母嬰營養與護理研究基金項目”、科技部科技創新2030 “腦科學與類腦研究”重大項目、國家自然科學基金（NSFC）、深圳市醫學研究基金、深圳市杰出人才培養基金、深圳市重點基礎研究項目、廣東省基礎與應用基礎研究基金等項目的資助與支持。感謝深港腦科學創新研究院以及深圳市腦解析與腦模擬重大科技基礎設施對本研究的支持。

拓展研究?

鑒于母體情緒障礙及其腸道微生物群對子代神經發育、免疫調節和代謝狀態具有深遠影響，劉欣安團隊在Acta Pharmacologica Sinica發表的綜述論文"Intergenerational Effects of the Microbiota on Neurodevelopment: Mechanisms and Therapeutic Perspectives"將于近期上線，系統探討了腸道微生物群在神經發育中的代際作用及其通過免疫、代謝和表觀遺傳等多重通路實現“代際編程”的機制。該研究由深圳先進院腦所/深港腦院的劉欣安與深圳市兒童醫院操德智為共同通訊作者，王若曦為第一作者。

該研究綜述指出，母體腸道微生物群可通過胎盤、產道及母乳等途徑塑造新生兒的“微生物藍圖”，其代謝產物可通過表觀遺傳調控及神經–免疫–代謝軸影響子代大腦發育與心理健康。孕期營養狀況、壓力暴露、感染以及分娩方式均可改變母體菌群，從而調控子代罹患自閉癥、多動癥及其他神經發育障礙的風險。最新研究表明，孕期及嬰幼兒期是腸道菌群干預的關鍵窗口期，例如補充特定益生菌/益生元、高纖維飲食、母乳喂養及在嚴格監管下的菌群移植均顯示出改善神經發育結局的潛力。該綜述構建了從機制解析到干預策略的系統框架，為理解神經發育障礙的早期起源及基于腸道菌群的精準防治提供了新的理論依據和實踐方向。

文章上線截圖

圖1. 母代小鼠交配前壓力應激暴露導致子代出現顯著的性別特異性精神行為異常

圖2. 乳鐵蛋白灌胃改善雄性子代小鼠的焦慮樣行為，而對雌性子代異常行為表型的改善不顯著

圖3. 乳鐵蛋白改善子代小鼠的行為評分及微生物-神經-代謝網絡特征