2025年11月26日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院細(xì)胞器與干細(xì)胞研究組在Nature Communications期刊上發(fā)表了題為“Microprotein PLUM encoded by Lin28b uORF is a cytoplasmic determinant of pluripotency and embryonic development”的研究論文，發(fā)現(xiàn)多能性代謝因子Lin28b上游5’UTR區(qū)的選擇性翻譯可產(chǎn)生一個(gè)全新蛋白PLUM（Pluripotency-associated Lin28b uORF-encoded Microprotein），而這一翻譯特異發(fā)生在著床后的Primed狀態(tài)。PLUM敲除可促使小鼠Primed狀態(tài)多能干細(xì)胞以接近100%的效率同步轉(zhuǎn)變?yōu)镹a?ve狀態(tài)，并可導(dǎo)致小鼠胚胎著床缺陷。機(jī)制上，PLUM與RNA結(jié)合蛋白L1td1相互作用調(diào)控其相分離能力，并影響P顆粒組裝，從而調(diào)控多能性與線粒體呼吸鏈復(fù)合物基因表達(dá)。本工作揭示了多能干細(xì)胞中首個(gè)由非經(jīng)典閱讀框編碼的功能蛋白PLUM，在亞細(xì)胞水平連接無膜細(xì)胞器的RNA調(diào)控與線粒體代謝的翻譯重塑，在多能性與胚胎發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵的決定性作用。
翻譯與代謝的相互調(diào)控是細(xì)胞可塑性的基礎(chǔ)。胚胎早期發(fā)育可分為著床前和著床后兩個(gè)階段，對(duì)應(yīng)著體外培養(yǎng)時(shí)兩種穩(wěn)定且可互相轉(zhuǎn)變的多能性干細(xì)胞狀態(tài)：原始態(tài)（Na?ve）與始發(fā)態(tài)（Primed）。早期發(fā)育與多能干細(xì)胞命運(yùn)在表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄、代謝等層次進(jìn)行了深入研究，而在翻譯階段，以往研究主要聚焦于已知蛋白的翻譯，基因組中是否存在未被挖掘的“暗物質(zhì)蛋白”調(diào)控代謝與早期發(fā)育，仍然是一個(gè)謎。
團(tuán)隊(duì)利用核糖體測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)在Primed多能干細(xì)胞中，Lin28b的5’UTR區(qū)特異性翻譯產(chǎn)生微蛋白PLUM，且呈胞質(zhì)點(diǎn)狀聚集分布。通過構(gòu)建基因敲除模型，研究證實(shí)PLUM缺失會(huì)使 Primed多能干細(xì)胞幾乎以100%效率轉(zhuǎn)變?yōu)镹a?ve狀態(tài)，并導(dǎo)致胚胎著床顯著受損，表明PLUM 對(duì)多能干細(xì)胞命運(yùn)具有決定性作用。機(jī)制研究表明，PLUM與RNA結(jié)合蛋白L1td1直接互作，調(diào)控其胞質(zhì)凝聚體和相分離，進(jìn)而改變其結(jié)合的下游RNA，提高Tfcp2l1、Zfp42?等Na?ve多能性基因的RNA 穩(wěn)定性提高，激活氧化磷酸化基因表達(dá)。同時(shí)，PLUM缺失也破壞了細(xì)胞中負(fù)責(zé) mRNA 降解的P顆粒，其中富集編碼線粒體復(fù)合物I和V的基因mRNA，提示PLUM可能通過P顆粒組裝調(diào)控線粒體功能。
綜上，基因組中大量“非編碼區(qū)”曾被視作 “暗物質(zhì)”，而今，團(tuán)隊(duì)揭示這一PLUM的新蛋白，掌控著干細(xì)胞命運(yùn)的“開關(guān)”， 是迄今為止極少數(shù)能實(shí)現(xiàn)“決定性誘導(dǎo)”的細(xì)胞因子之一。研究同時(shí)證明，PLUM的缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠胚胎著床失敗，說明它在生命最初階段扮演著不可或缺的角色。機(jī)制研究將“RNA調(diào)控-相分離-線粒體代謝”三者串聯(lián)，揭示細(xì)胞質(zhì)事件如何反向決定細(xì)胞核的多能性狀態(tài)。該研究不僅為理解多能干細(xì)胞命運(yùn)決定提供全新視角，也為優(yōu)化多能干細(xì)胞狀態(tài)、改善輔助生殖胚胎質(zhì)量提供了全新的理論基礎(chǔ)與潛在干預(yù)靶點(diǎn)。
本研究獲國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)、廣東省和廣州市的經(jīng)費(fèi)支持。劉興國(guó)研究員為文章唯一通訊作者。郝志紅、鄔毅、黃奕樂、張茂雷為文章的并列第一作者。
圖注：PLUM的中文含義是“青梅”。李白的一首《靜夜思》傾訴了床前思念的情景，“implantation-著床”這一早期發(fā)育的重要階段中，“PLUM-青梅”起了決定性作用，正是“明月浸虛堂，孤影怯著床”。李白的另一首《長(zhǎng)干行》是“青梅竹馬”這一成語的來源，正是“遙望竹馬來，共弄青梅香”。（來自劉興國(guó)研究員的創(chuàng)意）
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