微納生物機(jī)器人具有行為精準(zhǔn)可控、功能多樣性及優(yōu)異的生物相容性等特點(diǎn)，是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療和復(fù)雜生物任務(wù)的理想工具。然而，如何有效地控制其運(yùn)動(dòng)和功能成為研究的關(guān)鍵。超聲在深層生物組織中具有良好的穿透性，能夠?qū)崿F(xiàn)非侵入式、遠(yuǎn)程的精確操控，對(duì)生物體安全性高。因此，超聲驅(qū)動(dòng)在微納生物機(jī)器人領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用潛力。

北京時(shí)間12月21日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所蔡林濤團(tuán)隊(duì)和醫(yī)工所馬騰團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Trends in Biotechnology》上發(fā)表了題為“Programmable Ultrasound-Mediated Swarms Manipulation of Bacteria-Red Blood Cell Microrobots for Tumor-Specific Thrombosis and Robust Photothermal Therapy”的文章。該工作成功開發(fā)了一種具有自主缺氧感知和超聲響應(yīng)功能的細(xì)菌-細(xì)胞生物機(jī)器人，通過缺氧靶向聯(lián)合超聲操控，實(shí)現(xiàn)腫瘤深層滲透和生成腫瘤特異性血栓，最終實(shí)現(xiàn)高效精準(zhǔn)治療。

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該研究利用光合細(xì)菌獨(dú)特的缺氧感知能力和自身分泌細(xì)菌葉綠素的特性，結(jié)合紅細(xì)胞雙凹圓盤結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，構(gòu)建了一種光合細(xì)菌-紅細(xì)胞偶聯(lián)的生物微型機(jī)器人（PR-robot）。該生物機(jī)器人具有較長(zhǎng)的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，并自主靶向腫瘤區(qū)域，提高了腫瘤特異性富集效率。同時(shí)，紅細(xì)胞的特殊結(jié)構(gòu)增強(qiáng)了PR-robot的聲阻抗，使PR-robot能夠以生物集群方式被超聲鑷精確控制和驅(qū)動(dòng)，甚至穿越生物屏障、深度滲透到腫瘤組織內(nèi)部。生物群的涌入誘導(dǎo)腫瘤特異性血栓的形成，協(xié)同光合細(xì)菌增強(qiáng)光熱抗腫瘤效果。

超聲驅(qū)動(dòng)細(xì)菌-紅細(xì)胞微型生物機(jī)器人實(shí)現(xiàn)深度滲透用于癌癥治療

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，以驗(yàn)證生物群的超聲可控性和深度滲透的有效性以及生物安全性。首先通過NHS-PEG₂₀₀₀-Mal和- SH的邁克爾加成偶聯(lián)制備了PR-robots。隨后在體外利用程序化超聲驗(yàn)證了對(duì)這些生物機(jī)器人的捕獲和驅(qū)動(dòng)能力。研究顯示，超聲鑷能夠抓取PR-robots形成生物群集，同時(shí)還能精準(zhǔn)操控生物群沿著既定路線自主運(yùn)動(dòng)，甚至在逆流中前進(jìn)。進(jìn)一步研究顯示，生物群在超聲操控下，能夠有序穿越屏障，實(shí)現(xiàn)深度滲透。在體內(nèi)研究中，PR-robots被尾靜脈注射后，能夠利用細(xì)菌的缺氧感知能力和紅細(xì)胞的保護(hù)作用，高效靶向到腫瘤區(qū)域。超聲鎳捕獲這些PR-robots，并驅(qū)動(dòng)生物群向腫瘤組織內(nèi)部滲透。隨著PR-robots的涌入，腫瘤組織內(nèi)部形成大量腫瘤特異性血栓，協(xié)同增強(qiáng)光熱治療效果。該微型生物機(jī)器人的開發(fā)為基于超聲驅(qū)動(dòng)控制的藥物深層遞送和相關(guān)疾病的治療提供了全新的技術(shù)手段和設(shè)計(jì)理念。

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院蔡林濤研究員、馬愛青副教授、馬騰研究員、劉蘭蘭副研究員為通訊作者，碩士研究生冉慧、博士后楊曄、韓偉靜副研究員和梁銳晶副研究員為共同第一作者。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、廣東省科技廳、深圳市科創(chuàng)委等科技項(xiàng)目的資助。