Science Advances | 深理工（籌）葉克強團隊發現阿爾茲海默癥與長壽由同一神經信號通路影響
北京時間3月31日，中國科學院深圳理工大學（籌，暫定名，簡稱“深理工”）講席教授（前美國埃默里大學終身教授）葉克強博士團隊在《科學進展》(Science Advances) 雜志上發表題為Neuronal C/EBPβ/AEP pathway shortens life span via selective GABAnergic neuronal degeneration by FOXO repression的文章，團隊在以往的研究理論基礎上，提出阿爾茲海默癥與人的預期壽命均受大腦中的“C/EBPβ/AEP”神經信號通路影響。C/EBPβ是眾所周知的調節營養代謝、能量穩態和脂肪分化的轉錄因子。它可能在決定壽命長短中發揮作用。值得注意的是，C/EBPβ介導了多種與年齡相關的基因，并且其表達水平在老化的神經細胞中急劇升高。文章第一作者為夏亦元博士，葉克強博士后；通訊作者為葉克強教授。
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阿爾茲海默癥和長壽均受同一關鍵因素影響？
正常衰老過程中，人的認知能力會加劇下降。阿爾茲海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病之一，通常在65歲以上老年人中患病率為10%，85歲以上人群中患病率約為50%，且目前還沒有有效治療AD的方法。盡管老年人經常患AD，但它并不是正常衰老的一部分。目前還不清楚導致AD的確切原因，但確有一些風險因素可能會使人更容易患病，而年齡是最突出的因素。
葉克強教授根據其實驗室過去十多年發表的上百篇論文，提出了一種全新的的假設理論。這一假設認為：大腦中的慢性炎癥激活了特定轉錄因子（C/EBPβ）及其下游產物（AEP）——總稱C/EBPβ/AEP神經信號通路，通過一系列反應加速了AD的進展。
C/EBPβ是一種炎癥激活轉錄因子，它能增加腦細胞中某些蛋白質的水平；而AEP是一種酶，它可將一些蛋白質剪切，這些片段逐漸聚集會引發AD，逐步破壞患者的記憶和思維能力，最終，影響其日常生活能力。
為了探索C/EBPβ在衰老神經細胞中的作用，葉教授團隊構建了一個小鼠模型，該模型可以選擇性地在大腦神經元中過度表達C/EBPβ以模仿衰老的動物。通過研究發現：小鼠的壽命以基因劑量依賴的方式發生變化。通常情況下，小鼠正常預期壽命為24-28個月，攜帶一份過表達C/EBPβ的小鼠壽命為12-18個月，兩份為5-9個月，相比之下，減少一份C/EBPβ基因表達可將壽命延長至 30個月以上。同時，神經細胞中C/EBPβ過表達的小鼠表現出了認知功能受損的癥狀 ，類似于年邁大腦中的癡呆表現。此外，這些小鼠還表現出顯著的神經興奮，這一現象與大量抑制性的GABA神經元損失有關。值得注意的是，人的大腦中的C/EBPβ會隨著年齡的增加而增長，在60-84歲時達到頂峰，在85歲以上則下降。AEP為C/EBPβ下游產物，兩者趨勢相似，更加長壽的壽星通常在神經細胞中表達較少的AEP，而壽命稍短的個體表達較多的AEP基因。
圖1：神經細胞中C/EBPβ升高引起神經興奮，縮短小鼠生命周期
在線蟲中，神經興奮會隨著年齡的增長而增加，而抑制神經興奮可增加壽命。科學家發現，神經細胞中高表達C/EBPβ或AEP會縮短生命周期，而該基因在肌肉中的高表達則沒有影響。與小鼠類似，在線蟲中敲除這些基因可延長生命周期。值得關注的是，使用藥物抑制AEP可延長生命周期，這表明特定藥物制劑應該可適當減速衰老進程，延長人類的壽命。
與胰島素代謝控制的壽命調節類似，限制食物攝取能夠有效地延長哺乳動物生命周期。大量研究表明新陳代謝和壽命之間存在普遍聯系。團隊發現C/EBPβ/AEP信號與人腦中的胰島素信號呈負相關。在 70-80 歲的人中，胰島素信號最低，C/EBPβ/AEP信號通路活躍達到頂峰。然而，在更加長壽的人中，C/EBPβ/AEP活性下降，大腦中的胰島素信號活性上升。
圖2：C/EBPβ調節人腦神經細胞中胰島素及FOXO信號以及調控生命周期
葉教授多項成果表明，C/EBPβ/AEP神經信號通路在驅動AD中起著至關重要的作用。隨著病情的加重，C/EBPβ/AEP含量呈一定趨勢升高，導致AD患者大腦中的GABA神經元選擇性死亡。GABA是大腦中主要的抑制性神經遞質，其缺失是AD的重要臨床癥狀。AD患者中 GABA和 GABA神經元的減少可能是神經過度活躍的原因，病人表現為癲癇發作，類似于在C/EBPβ轉基因小鼠中觀察到的情況。葉教授研究發現，人類壽命和記憶儲存與C/EBPβ/AEP信號通路密切相關。這一全新的發現將這一理論從AD發病機制擴展到了對生命周期的調節。期待通過藥物抑制AEP不僅可以治療AD患者，還可以延緩衰老進程，延長人類壽命。
