PNAS ｜背景噪音抑制的腫瘤靶向光聲成像
我們在夜晚能夠欣賞繁星點點、月光皎潔的美麗夜空，但到了白天，月亮和星星看不見了。并不是它們消失了，而是由于白天太陽光強烈，致使月亮和星星被淹沒在強烈的陽光背景中。對于生物成像也是同樣道理。在光聲成像中，體內血紅蛋白分子產生強烈的背景信號，導致其他分子成像的靈敏度和特異性受到很大局限，這些分子被淹沒在血液的強背景中。具有光開關特性的基因編碼蛋白，為解決該問題提供了一種思路（Nature Methods, 2016, 67-73）。這種蛋白能夠在開關兩種狀態成像，通過差分有效去除血液背景。但該方法至今無法得到實際應用，只能在概念層面實現差分成像效果。
本項工作中，研究人員提出一種GPS策略，為基因編碼開關蛋白真正走向活體應用，提供了思路。在GPS方法中，G代表基因編碼開關蛋白（Genetically Encoded Switchable Protein），P代表光聲成像（Photoacoustic Imaging），S代表合成生物學（Synthetic Biology）。研究人員設計合成出F469W基因編碼蛋白，利用遺傳編碼規則，將該蛋白基因質粒轉染到大腸桿菌E. coli MG1655中，利用該細菌對腫瘤缺氧微環境的靶向特性，將開關蛋白基因靶向遞送至腫瘤區域，通過基于光開關的光聲成像方法抑制血液背景噪音實現腫瘤內細菌的精準定位與光聲成像。該方法將基因編碼開關蛋白，光聲成像和合成生物學進行整合，為細菌等活細胞在體光聲成像提供了全新范式，具有以下三個優勢：（1）它通過光開關蛋白信號差分的策略消除了血液背景信號的干擾，提高了光開關蛋白探針檢測的靈敏度和特異性；（2）利用細菌載體的腫瘤內靶向歸巢能力，為腫瘤內基因藥物的可視化靶向遞送提供了新手段；（3）腫瘤內缺氧與免疫抑制微環境使細菌能夠在腫瘤內增殖，避免了傳統分子探針在體內快速清除的局限性，成像后可用鏈霉素清除體內細菌，不僅安全可控，還可實現腫瘤內細菌的長時程成像，為研究腫瘤內細菌生長消亡規律提供了新的視角。
（a）
（b）
（c）
圖1：（a）.基于細菌遞送體系的腫瘤靶向成像示意圖；（b）基因編碼開關蛋白在ON、OFF兩種狀態下，小鼠腫瘤區域光聲成像結果，以及二者差值實現背景噪音抑制結果；（c）大腸桿菌F469W載體內，多個蛋白開關周期光聲信號由ON到OFF可逆變化結果。
