深圳院Kelvin KL Wong(黃建龍)研究員在發(fā)掘心房顫動機制方面上建立了新的心臟模型
心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床常見的心律失常之一,具有較高的致殘率和致死率。目前為止，影響因素的多樣性和測試方式的差異性，導(dǎo)致我們很難理解心顫真正的機制和原理。那么，我們在科學(xué)上應(yīng)該如何探討這個研究?本項目主要由中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的Kelvin Wong研究員團(tuán)隊與四川大學(xué)華西醫(yī)院的朱達(dá)醫(yī)師的團(tuán)隊合作開展，研究內(nèi)容框架如圖1所示。
圖1 齒輪架構(gòu)圖為Kelvin Wong團(tuán)隊研究內(nèi)容框架
研究指出心房重構(gòu)與AF的發(fā)生和維持密切相關(guān)，心房重構(gòu)主要包括心房電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)。心房電重構(gòu)發(fā)生在AF早期，表現(xiàn)為離子通道功能改變，心房肌細(xì)胞動作電位時程與有效不應(yīng)期明顯縮短，增加AF易感性。AF電重構(gòu)可進(jìn)一步導(dǎo)致結(jié)構(gòu)重構(gòu)，而這一改變又進(jìn)一步加重AF，從而導(dǎo)致惡性循環(huán)，為臨床AF類型（陣發(fā)性、持續(xù)性和永久性AF）的演變打下基礎(chǔ)。
研究表明，心房纖維化被認(rèn)為是心房重構(gòu)的重要標(biāo)志，主要因為在心肌組織中，凋亡的心肌細(xì)胞死亡后不能再生新細(xì)胞，相反，成纖維細(xì)胞會增殖以填補空隙。鄰近心肌間質(zhì)纖維化部位的瘢痕形成，可阻止心肌修復(fù)，并易發(fā)生心律失常。心房肌組織不同程度的纖維化是心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)最突出的改變特點。(如圖2)
圖2 左心房異常的流體力學(xué)信號導(dǎo)致心房纖維化的發(fā)生，A健康狀態(tài)，B間質(zhì)纖維化狀態(tài)，C 替代纖維化狀態(tài)。
圖3 醫(yī)學(xué)成像技術(shù)分類
MRI是利用核磁共振原理，依據(jù)能量在不同結(jié)構(gòu)環(huán)境中不同的衰減情況，在外加磁場內(nèi)，用探測器檢測信號并輸入計算機，經(jīng)過轉(zhuǎn)換處理在電腦上顯示圖像。由于其具有良好的軟組織對比分辨率、掃描視野大、可獲得各方位和角度的斜斷面圖像等優(yōu)點，成為主流醫(yī)學(xué)成像方式。與CT成像相比，MRI成像清晰且無輻射，在某些組織和部位成像顯示更明顯，不易產(chǎn)生噪聲干擾，無需介入即可成像；與US成像相比，MRI成像更清晰，噪聲影響小，在分割方面表現(xiàn)更好。圖3從左至右依次是MRI成像圖、CT成像圖和US成像圖。從圖3中可以看出超聲圖像質(zhì)量差，CT圖像質(zhì)量有所改善，但CT對人體有傷害，MRI成像清晰且對身體傷害較小，所以一般臨床上更傾向于使用MRI作為臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。
圖4 團(tuán)隊課題組分工
團(tuán)隊主要進(jìn)行心血管研究，團(tuán)隊下設(shè)三個課題組（如圖4所示），分別進(jìn)行DE-MRI技術(shù)研究、4D Flow MRI技術(shù)研究和RTE技術(shù)研究，而動物實驗主要通過與華西醫(yī)院進(jìn)行合作。每個團(tuán)隊都在國際期刊上發(fā)表了頂級雜志的文章，描述了基于4D flow MRI成像的左心房流體力學(xué)變化介導(dǎo)的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)在心房纖顫的發(fā)生與發(fā)展作用及機制以及基于4D 磁共振和超聲彈性成像技術(shù)的心房纖維化在心房顫動中的作用及機制。
延遲增強磁共振（ Delayed Enhancement MRI，DE-MRI）技術(shù)是分析房顫患者心房纖維化即結(jié)構(gòu)重構(gòu)的有效技術(shù)。正常心肌與纖維化組織對釓對比劑的吸收及排泄動力學(xué)存在差異是DE-MRI顯像的機制。由于心肌纖維化組織內(nèi)的毛細(xì)血管密度下降而導(dǎo)致釓清除時間相對延長，心肌纖維化組織內(nèi)釓濃度的增加可使T1縮短，從而在最終DE-MRI圖像中，正常心肌信號顯示為暗信號，而心肌纖維化組織顯示為亮信號，通過三維重建獲得心肌圖像進(jìn)行定量分析。
近年來基于四維流場磁共振技術(shù)（4D-flow MRI）技術(shù)的問世，使得對于在體大血管及與心腔內(nèi)血液流體力特性的學(xué)研究有了質(zhì)的飛躍。與傳統(tǒng)的二維相位對比磁共振技術(shù)（2D-PC MRI）相比，4D-flow MRI通過測量三個方向的流速編碼和單向的流動補償編碼來進(jìn)行四點掃描，從而獲取圖像信息。在三個空間維度中的每一個具有速度信息的時間分辨3D成像已經(jīng)證明了心臟內(nèi)流量定量的可靠性和準(zhǔn)確性。相比于2D-PC MRI，4D-flow MRI 可以對流體體積定量，且有更好的可重復(fù)性，多種流體參數(shù)據(jù)，可以更好的進(jìn)行回顧性分析。目前4D-flow MRI可視化方法已經(jīng)有效地識別了諸如主動脈，頸動脈、腦血管患者左心房內(nèi)的各種管腔中的血流異常變化，精確的計算出血管及心腔內(nèi)不同區(qū)域流場的速度，流體力學(xué)方向，以及局部血管壁所承受的血流剪切應(yīng)力。
我們得出的心臟的血流特性，基于相位對比度磁共振成像或造影超聲心動圖。然后，基于生物流體場和派生的流動參數(shù)，我們將實現(xiàn)一個心內(nèi)室可視化系統(tǒng)加上血流動力學(xué)指標(biāo)為流動檢查，具體流程如如圖5所示。
圖5 相位對比MRI或超聲造影技術(shù)進(jìn)行流量可視化和渦度的生物流體力學(xué)參數(shù)的推導(dǎo)，壁面剪切應(yīng)力和壓力梯度，作為生物制劑的健康指標(biāo)
實時超聲彈性成像技術(shù)用變換的色彩覆蓋于傳統(tǒng)的 B 型圖像上, 通過組織在產(chǎn)生的彈性形變來反映正常或異常組織的彈性應(yīng)變能力,從而反映組織的彈性特征。
RTE測量方法。實驗動物均常規(guī)建立靜脈通道，麻醉狀態(tài)下且給予心電監(jiān)護(hù)。肌形變顯像在客觀評價心室功能的基礎(chǔ)上，對獲得有臨床價值的信息具有重要作用。實時超聲彈性成像技術(shù)（RTE）是一種利用超聲射頻數(shù)據(jù)提取心肌局部變形場的心肌變形成像方法。RTE利用心肌的自然收縮和松弛作為應(yīng)變估計的機械刺激。如圖6所示，A心肌的徑向和縱向應(yīng)變可視化結(jié)果，B心肌的軸向應(yīng)變可視化結(jié)果。
圖6 A心肌的徑向和縱向應(yīng)變可視化結(jié)果，B心肌的軸向應(yīng)變可視化結(jié)果
基于超聲技術(shù)采集心腔內(nèi)的血流速度，采用自動分割方法對左心房的漩渦進(jìn)行識別。我們以CNN網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)，創(chuàng)新性設(shè)計了一種專門用于識別心腔內(nèi)漩渦的IVD-CNN網(wǎng)絡(luò)（如圖7所示）。
圖7 所提出的漩渦識別網(wǎng)絡(luò)體系結(jié)構(gòu)
隨著計算機計算能力的不斷提高，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已在計算機視覺領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，并取得了突破。建立了一個受U-Net啟發(fā)的完全卷積網(wǎng)絡(luò)，以實現(xiàn)醫(yī)學(xué)圖像的端到端目標(biāo)和背景分類。
圖8 所提出的RA-UNet網(wǎng)絡(luò)體系結(jié)構(gòu)
團(tuán)隊構(gòu)建犬的慢性房顫動物模型，分析無創(chuàng)體表心電標(biāo)測和有創(chuàng)心外膜心電標(biāo)測系統(tǒng)采集的心電信號的相關(guān)性。我們通過經(jīng)頸靜脈介入（圖10）和右外側(cè)開胸小切口（圖11）兩種方法建立快速起搏右心房的犬慢性房顫模型
圖9 經(jīng)頸靜脈介入路徑構(gòu)建右心房快速起博犬的慢性房顫模型
圖10 經(jīng)右側(cè)胸部小切口構(gòu)建右心房快速起搏犬的慢性房顫模型
研究結(jié)果證明了我們的128導(dǎo)聯(lián)體表電位標(biāo)測系統(tǒng)采集房顫電位信號的可靠性。
血流動力學(xué)參數(shù)的分析：對血流動力學(xué)的分析，我們可開發(fā)渦強度指標(biāo)作為我們的疾病的血流動力學(xué)的健康指標(biāo)的貢獻(xiàn)，即心肌梗死。其他指標(biāo)可以基于同樣的源流量，如壁面剪應(yīng)力、壓力梯度等，最后階段提取信息，并利用統(tǒng)計分析和特征集分類框架，以支持臨床診斷和健康評估。這框架可以集成在一個臨床環(huán)境中的簡潔和全面的診斷。
NF-kB介導(dǎo)炎癥信號通路在不同類型房顫模型心房組織中表達(dá)及其與流體力學(xué)信號相關(guān)性研究。采用獲取的心房組織樣本，測定出的NF-kB表達(dá)及活性程度，并結(jié)合第一部分研究中獲取的不同區(qū)域心房纖維化程度，流體力學(xué)改變特性，心房電生理重構(gòu)程度，以及心房細(xì)胞炎癥反應(yīng)程度進(jìn)行深入的相關(guān)性分析。
Kelvin Wong研究員，課題負(fù)責(zé)人，本項目中總體負(fù)責(zé)和協(xié)調(diào)實施，指導(dǎo)算法的設(shè)計，尤其是分割、流體力學(xué)、深度學(xué)習(xí)模型的算法設(shè)計與指導(dǎo)。朱達(dá)主任，課題的醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)臨床指導(dǎo)、協(xié)調(diào)和應(yīng)用管理。彭禮清博士，在本項目中主攻醫(yī)學(xué)影像圖像的采集和處理。楊志剛博士，在本項目中主攻醫(yī)學(xué)影像圖深度學(xué)習(xí)算法的研究，以及DE-MRI技術(shù)。王浩宇碩士，在本項目中主攻運用4D flow MRI技術(shù)。陳毅工程師，參與了深度學(xué)習(xí)算法的研究。鄭惠敏助理工程師，參與了深度學(xué)習(xí)算法的探索。朱喜亮博士，參與了深度學(xué)習(xí)算法的探索。王昌淼博士，參與了深度學(xué)習(xí)算法的探索
實質(zhì)性參與了本項目的人員還包括本單位多名博士和碩士研究生：其中王昌淼、張曉東、徐錦萍、蘇李一磊四位博士生主要4D flow MRI技術(shù)、血管分割和深度學(xué)習(xí)部分；陳宏宇、包學(xué)志、陳銘林、蔣晟、劉旭輝、魏建華、伍海濤、徐紫云等幾位碩士主要負(fù)責(zé)項目中的圖像重建、流體力學(xué)、DE-MRI技術(shù)、圖像配準(zhǔn)、生物分析等工作；張燕霞助理負(fù)責(zé)日常的財務(wù)及科研檔案管理工作。
研究得到國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院等相關(guān)部門的資助。
