廣州健康院揭示核糖體蛋白調控蛋白組穩態維持精子發生的作用
12月17日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院戚華宇課題組研究揭示了核糖體蛋白通過調控蛋白翻譯機器和蛋白質量控制維持小雄性生殖細胞發育的作用，相關成果以Proteostasis regulated by testis-specific ribosomal protein RPL39L maintains mouse spermatogenesis為題在線發表在iScience。
哺乳動物雄性配子-精子-是傳遞遺傳物質、維持與繁衍物種以及進化的基礎。由于精子發生具有周期性、長期性和受動物體內、外環境因素影響等特點，精子質量的控制與遺傳疾病的發生、生殖健康等具有密切的關系。成年動物，包括人類，在急性損傷（如癌癥的化學和放射性治療）和年齡的增長等條件下，生殖細胞發育潛力與功能往往衰退并伴隨基因組的遺傳變異，不但造成生殖健康、疾病等問題，而且可通過遺傳或表觀遺傳的方式影響下一代的健康。如何診斷、治療相關疾病和健康問題，改善和提高生殖細胞功能是大眾所關注的問題；由于生殖細胞是動、植物體中唯一在親子代間延續生存的細胞類型，對生殖細胞發育調控機制的基礎研究也在發育、干細胞、再生與衰老等領域具有廣泛的影響。
成年動物的精子發生起始于精原干細胞，經歷有絲分裂、減數分裂和細胞的形態發生等階段。近年來研究指出，小鼠及人類基因組中有90%以上的基因在雄性生殖細胞的發育過程中將經歷表達、沉默等的調控，在多數發育階段有數千種不同蛋白的翻譯發生。生殖細胞在不同發育階段如何選擇發育與功能的調節方式？研究組在前期研究中發現部分RNA結合蛋白特異性地富集于精原干細胞中，包括核糖體亞基蛋白，如：RPL39L。通過小鼠遺傳學、細胞生物學以及生物化學等實驗，研究人員發現特定核糖體蛋白對細胞中蛋白翻譯機器具有非組成型（constitutive）的調節（regulatory）作用：RPL39L的缺失造成了進入分化階段的精原干細胞的發育障礙，并在后續發育過程中對精子細胞的數量和質量產生影響。進一步研究發現，雖然缺少RPL39L的核糖體依然可擔負信使RNA的翻譯作用，但細胞中蛋白合成的效率、新生蛋白的質量均受到負面影響，產生的精子由于線粒體結構和功能的障礙缺少運動性能。在對小鼠中雄性性腺的化學損傷模型的分析中，研究人員發現，生殖細胞蛋白組穩態的異常影響了生精細胞的再生，并使得成年動物的精子發生過程產生退行性變化。
上述研究揭示了核糖體蛋白不僅可做為細胞中蛋白翻譯機器的組成部分，且具有調節核糖體產生和新生蛋白質量控制的作用。實驗結果也揭示了生殖干細胞在自我更新與分化時對細胞中蛋白合成調控作用的不同依賴性，為深入研究細胞中的功能單位-蛋白質-合成在細胞命運變化和相關組織再生的問題提供了基礎。
核糖體蛋白在不同細胞中具有表達的異質性，然而它們對蛋白合成的調節作用目前仍不完全清楚。在對RPL39/RPL39L同源蛋白的研究中，研究組在早前的研究中，發現它們或具有功能上的同源性，并可偶聯線粒體功能促進細胞的增殖生長。 相關研究結果也于近期發表于International Journal of Biochemistry and Cell Biology (2021 Oct,139:106070.doi:10.1016/j.biocel.2021.106070)。
研究得到國家衛計委重點研發計劃生殖健康及重大出生缺陷防控研究專項、中國科學院再生生物學重點實驗室、廣東省干細胞與再生醫學重點實驗室、廣東省自然科學基金委、廣州生物島實驗室前沿探索項目以及中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院等的支持。相關實驗得到張小飛課題組和廣州生物島實驗室蛋白質中心的合作與幫助。
核糖體蛋白RPL39L調節蛋白組穩態維持生精細胞發育
