南海深海來源真菌的抗單純皰疹病毒（HSV）活性代謝產物研究取得新進展
海洋面積廣闊，環境獨特，同時蘊藏著豐富的微生物資源。近年來，越來越多的海洋天然產物化學家將研究聚焦在海洋來源微生物的活性次級代謝產物上，力求尋找骨架新穎且具有成藥潛力的活性分子。中國科學院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態重點實驗室（LMB）和廣東省海洋藥物重點實驗室劉永宏研究團隊長期從事海洋微生物活性天然產物研究，先后從不同的海洋微生物中分離鑒定了多種活性物質，相關成果發表在Organic Letters，Organic Chemistry Frontiers，Journal of Medicinal Chemistry 和Acta Pharmaceutica Sinica B等國內外著名SCI期刊上。
近日，劉永宏研究團隊學科組陳偉豪博士對南海深海來源的一株青霉菌SCSIO41030進行了次級代謝產物的研究，并篩選出了具有抗單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）活性的對三聯苯類分子，同時對活性分子的抗病毒機制做了初步探索。目前相關研究成果以封面文章（Front Cover）形式發表在美國化學學會期刊Journal of Natural Products（《天然產物雜志》）上，題目為：p-Terphenyls as Anti-HSV-1/2 Agents from a Deep-sea Derived Penicillium sp.。
此次研究通過以液質聯用（LC-MS/MS）的Global Natural Products Social分子網絡技術為導向，從菌株SCSIO41030的液體發酵提取物中找到一個對三聯苯類化合物的相關簇。基于分子網絡分析和紫外吸收圖譜，成功分離鑒定了三個新化合物peniterphenyls A？C，包括兩個新對三聯苯化合物和一個3,4-二取代苯吡喃酮衍生物，以及一系列相關的對三聯苯衍生物。抗病毒活性篩選顯示對三聯苯類化合物對單純皰疹病毒1型和2型（根據血清分型，HSV-1/2）都具有明顯的抑制活性，EC50值為1.4–9.3 μM，與目前抗病毒藥物阿昔洛韋的活性相當（EC50值為3.6 μM）。選取活性最好的peniterphenyl A進一步研究發現，其抑制HSV-2入侵宿主Vero細胞的活性優于HSV-1，表明HSV-2對活性分子peniterphenyl A更為敏感。通過研究病毒侵入宿主細胞的不同時期的相關基因轉錄和蛋白（早期基因VP16和晚期基因gD）的表達情況以及設置不同的病毒侵入條件（病毒入侵前孵育活性分子、入侵后孵育以及入侵時共孵育活性分子等）探索peniterphenyl A的抗病毒機制，結果發現，peniterphenyl A可以抑制HSV-1/2吸附宿主細胞，使病毒無法進一步感染和繁殖，將感染阻斷在病毒入侵的第一步。最后通過在化合物存在下，病毒入侵宿主細胞時，膜融合HE染色實驗驗證了上述結論。我們推測，化合物peniterphenyl A 可能與病毒表面的某些糖蛋白受體結合，從而影響HSV吸附宿主Vero細胞。peniterphenyl A的抗HSV機制完全不同于目前主流抗病毒藥物的作用機制，有望在后續深入研究。此外，peniterphenyl A在100 μM濃度下對宿主細胞沒有表現明顯的細胞毒活性。人類是HSV的自然宿主，感染極為普遍。感染HSV后的患者將終身攜帶病毒，且病毒多潛伏于人體內，可造成皰疹的反復發作，大大影響了人們的生活質量。此次研究發現對三聯苯類化合物具有發展成高效低毒抗HSV藥物的巨大潛力，為研發新型抗HSV藥物提供理論基礎。
該論文第一作者是陳偉豪博士，通訊作者為中科院南海海洋所研究員劉永宏和副研究員王俊鋒。真菌代謝產物的分離鑒定工作由陳偉豪博士在王俊鋒副研究員指導下完成，活性篩選和機制研究由南方醫科大學姚新剛教授團隊合作完成。本研究得到了海南省重大科技計劃項目、國家自然科學基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金、廣東省新藥篩選重點實驗室開放項目、國家重點研究開發項目等共同資助完成。
相關論文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.1c00400
圖1 對三聯苯peniterphenyl A的發現及其抗HSV機制
