Nature Microbiology | 造血干細(xì)胞移植中的腸道真菌菌群動態(tài)變化與臨床結(jié)果分析
中國科學(xué)院先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院翟冰課題組在Nature Microbiology 雜志發(fā)表了題為“腸道真菌動態(tài)變化和近平滑念珠菌定植與造血干細(xì)胞移植臨床結(jié)果的相關(guān)性分析”（Hematopoietic cell transplantation outcomes are linked to intestinal fungal dynamics and an expansion of Candida parapsilosis complex species）的文章，翟冰研究員和美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的訪問學(xué)者Thierry Rolling為共同一作。該隊列分析研究通過ITS1擴(kuò)增子測序和真菌培養(yǎng)組學(xué)的方法，時序性描繪了156位造血干細(xì)胞移植患者的1279份腸道樣本的真菌菌群動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)腸道真菌菌群失調(diào)與移植后較低的總存活率顯著相關(guān)。加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)中心的Scott Filler教授和林劍鋒博士在同期的News & Views發(fā)表評論文章，認(rèn)為該文揭示了造血干細(xì)胞移植過程腸道真菌菌群對臨床結(jié)果的重要潛在影響，并展示了未來腸道菌群研究中，綜合分析細(xì)菌和真菌菌群的必要性。
異基因造血細(xì)胞移植(Allogeneic hematopoietic cell transplantation, allo -HCT)是可以治愈白血病等惡性血液疾病的療法，但實(shí)施過程中會造成患者處于較長時間的嚴(yán)重免疫缺陷狀態(tài)。為了降低此期間發(fā)生機(jī)會性感染的風(fēng)險，接受異體造血干細(xì)胞移植的患者需綜合使用抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒等預(yù)防性藥物。移植過程中細(xì)菌群落的動態(tài)變化已有比較深入全面的研究，該文研究團(tuán)隊也曾對腸道真菌菌群動態(tài)變化與真菌菌血癥發(fā)生做過深入的病例對照研究（Zhai et. al. Nature Medicine 2020），但關(guān)于此類患者整體的腸道真菌動態(tài)變化狀況，及其與移植生存率等臨床結(jié)果的關(guān)聯(lián)尚不明確。本研究通過測序和培養(yǎng)組學(xué)的方法，時序性分析了156例異基因造血干細(xì)胞移植患者移植初期（移植前10天至移植后30天）腸道真菌群落組成和動態(tài)變化。
相較細(xì)菌而言，造血干細(xì)胞移植期間患者腸道內(nèi)真菌菌群的豐度和多樣性變化并不明顯，但值得注意的是，真菌菌群的穩(wěn)定性（stability）相對較差，相鄰兩天的真菌菌群組成僅有70%左右的相似度（圖1）。這些真菌菌群的特質(zhì)決定了研究中不能僅僅關(guān)注群落的豐度和多樣性。因此，該研究引入培養(yǎng)組學(xué)的策略，對腸道樣本進(jìn)行測序的同時，檢測其中可以培養(yǎng)得到的真菌成分。
綜合ITS測序和真菌培養(yǎng)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)該隊列中有12%（19/156）的病人在免疫缺陷期會發(fā)生以腸道近平滑念珠菌（C. parapsilosis）定植為特征的真菌菌群失調(diào)情況（圖2）。近平滑念珠菌的高頻率出現(xiàn)可能與該隊列的患者普遍使用米卡芬凈作為預(yù)防真菌感染藥物相關(guān)，因?yàn)檫@種真菌對米卡芬凈的耐受性較高。本研究進(jìn)一步分析了發(fā)生近平滑念珠菌腸道定植的患者的臨床結(jié)果（圖2），發(fā)現(xiàn)即使在綜合考慮年齡、共病、移植物種類型、原發(fā)疾病、抗厭氧抗生素的使用情況這些情況后，這些患者的移植后總存活率仍然顯著低于未發(fā)生近平滑念珠菌腸道定植的患者。這些結(jié)果表明腸道真菌的動態(tài)變化可作為造血干細(xì)胞移植療法預(yù)后的生物標(biāo)記物。
該研究平行分析了腸道真菌與細(xì)菌的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)存在近平滑念珠菌定植的糞便樣品中，腸道細(xì)菌密度顯著降低。與近平滑念珠菌發(fā)生共定植的細(xì)菌主要是葡萄球菌屬和鏈球菌屬，而這個隊列的患者中最常發(fā)生腸道定植的腸球菌屬卻很少與近平滑念珠菌同時出現(xiàn)。由于此前針對造血干細(xì)胞移植患者的腸道菌群研究主要集中在發(fā)生腸球菌定植的病人亞群中，本研究從真菌角度為腸道菌群動態(tài)變化和移植相關(guān)臨床結(jié)果的研究提供了更全面的認(rèn)知。
綜上，該研究表明在異基因造血干細(xì)胞移植的背景下識別和解決腸道真菌菌群失調(diào)有助于改善患者的預(yù)后，并強(qiáng)調(diào)了關(guān)注真菌菌群在移植治療中的重要性。
圖1. 腸道真菌群落的穩(wěn)定性較低
圖2. 發(fā)生近平滑念珠菌腸道定植的病例（左）移植后總存活率較差（右）
圖3. 腸道真菌與細(xì)菌的共定植分析
