深圳先進院發現小分子天然化合物靶向細胞代謝抑制骨吸收
中國科學院深圳先進技術研究院醫藥所人體組織與器官退行性研究中心管敏課題組在穿心蓮內酯抑制破骨細胞分化的作用機制研究取得進展。相應成果以Andrographolide prevents bone loss via targeting ERRalpha-regulated metabolic adaption of osteoclastogenesis為題于在線發表在藥學領域權威期刊 British Journal of Pharmacology。論文通訊作者為管敏研究員，第一作者為在讀博士生黃童齡，中科院廣州生物與醫藥健康研究院劉勁松研究員課題組提供了大力支持。
骨質疏松癥是多種病理因素作用導致的全身代謝性骨病，具有較高的發病率、致殘率，其防治成為棘手的公共衛生難題。骨質疏松癥的發生與破骨細胞功能的異常活躍緊密相關，近期發現雌激素相關受體α（ERRα）是調控破骨分化的重要調控因子，核受體ERRα也是影響細胞線粒體能量代謝的關鍵轉錄因子，以ERRα為藥物作用分子靶點，可為研發防治骨質疏松藥物提供新方向。
該研究團隊以核受體ERRα配體結合域的晶體結構作為對接靶點，利用計算機分子模擬對接技術篩選小分子天然化合物，獲得ERRα的潛在拮抗劑——穿心蓮內酯（AP）。穿心蓮內酯為爵床科植物穿心蓮中的二萜內酯類化合物，是中藥穿心蓮的主要有效成分之一。研究采用免疫共沉淀、雙熒光素酶報告系統等方法，揭示穿心蓮內酯干擾ERRα與共激活因子PGC-1β的相互作用，抑制其轉錄活性從而下調線粒體谷氨酰胺酶的表達，擾動破骨分化過程的代謝適應，抑制成熟破骨細胞的形成，在卵巢切除雌鼠模型及高脂飲食誘導雄鼠模型中能夠有效抑制骨吸收、明顯改善骨量丟失。研究結果闡明了小分子天然化合物穿心蓮內酯是ERRα拮抗劑，在防治骨質疏松方面有廣闊的應用前景。
本研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、深圳市科技研究資助計劃和廣東省科技計劃等相關項目的支持。
穿心蓮內酯作為ERRα拮抗劑抑制破骨分化改善骨丟失
