深圳先進院等發現腫瘤精準治療新思路
——醫用放射治療X射線激活抗腫瘤藥物
近日，中國科學院深圳先進技術研究院醫藥所的耿晉研究員、博士后張一川以及英國愛丁堡大學的Mark Bradley等人探索了利用醫用放射治療X射線源激活抗腫瘤前藥的可能性，并取得了一系列研究結果。研究成果以Switching on prodrugs using radiotherapy為題發表在Nature Chemistry上，耿晉研究員和張一川博士是論文第一作者，耿晉和Mark Bradley是共同通訊作者。
化療藥物經過數十年的發展，目前在癌癥治療中占據著重要地位，然而許多傳統化學治療藥物不能選擇性地殺死或阻止腫瘤細胞的增殖，相反，它們作用于包括正常細胞在內的所有組織和細胞，導致了眾所周知的化療的副作用。前藥（Prodrug）技術被認為是一種可以有效解決這一問題的方法，通常我們可以通過化學合成或生物合成的方法將原型藥的活性位點進行修飾，使其失去藥理活性而轉化為低毒性或無毒性的前藥。當前藥到達腫瘤區域時，通過腫瘤微環境刺激或通過外界刺激將修飾基團解離，釋放原型藥分子，即可在保證對正常組織和細胞影響最小化的同時殺傷腫瘤，實現腫瘤精準治療的目的。
通常用于激活前藥的刺激可以分為兩大類，即內部刺激和外部刺激，其中內部刺激主要包括腫瘤微環境中過表達的酶、較低的pH、較低的氧含量、以及腫瘤細胞所產生的氧化還原性物質等；外部刺激相對而言具有更高的時空可操控性，例如光、超聲波、熱輻射以及合成分子注射等刺激能夠在指定時間、指定部位實現對前藥分子的高效激活。
放射治療作為一種有效抑制腫瘤生長的治療手段，常與藥物治療聯合使用來治療晚期癌癥，惡性腫瘤同期放化療（concomitant chemo-radiotherapy或chemoradiotherapy）源于綜合治療的理念，目前已成為一些臨床常見腫瘤的標準治療模式，用于延長患者生存期。然而目前的聯合治療方法通常是利用化學藥物促進放射治療效果。但是利用放射治療射線源，即X射線作為刺激能量源激活前藥的研究目前還極為有限。但不難想象，如果將抗腫瘤藥物制成可以通過X射線激活的前藥，給藥后由于前藥本身的低毒性，則能夠有效降低其對患者產生系統毒性，在放射治療時，X射線針對腫瘤區域的輻射能夠激活腫瘤區域內的前藥分子激活其藥效，從而實現針對腫瘤的精準殺傷，并有效降低藥物分子對正常組織產生的副作用。
在課題研究初期，作者對數十種可能通過X射線實現化學結構轉化的潛在活性分子進行了大規模篩查，并且發現包括磺酰疊氮以及氟代芳基疊氮等幾類分子可以在低劑量X射線輻射下高效轉化為對應磺酰胺和芳香胺。以此為基礎，作者進一步將這幾類活性基團引入抗腫瘤藥物中，制備合成了相應的前藥分子以及熒光標記物，并在細胞和動物層面上分別驗證了其藥理活性以及生物安全性。研究發現作者所構建的前藥分子相比于原型藥能夠在保持藥效的同時有效降低系統毒性，顯著延長了實驗動物的生存期。因此這一工作開創了一種全新的前體藥物設計方案，實現精準放化療結合治療，有望在未來人類對抗腫瘤的道路上發揮重要作用。
圖1. 作者通過X射線輻射成功激活了香豆素類熒光標記物以及帕唑帕尼、阿霉素兩種藥物分子。
圖2. （a）在X射線作用下前藥被有效激活轉化為原型藥阿霉素，在（b）分子水平、（c）細胞層面、以及（d）動物模型上都驗證了前藥向阿霉素的有效轉化，（e）并且CK、CK-MB、及LDH等標志物測試結果顯示前藥策略有效降低了阿霉素對小鼠產生的副作用。
