深圳先進(jìn)院發(fā)現(xiàn)阻斷新冠病毒感染新機(jī)理與潛在的藥物分子
近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中心主任袁曙光課題組與納米中心李紅昌課題組合作，通過生物計(jì)算的方法發(fā)現(xiàn)一大類藥物分子可以有效阻止新冠病毒的侵染。
新冠病毒仍舊在全球肆虐。截止2020年11月5日，全球累計(jì)感染新冠病毒的人數(shù)超過4800萬例，死亡病例超過122萬人。目前還沒有針對新冠病毒的特效藥和疫苗上市。由于疫苗研發(fā)周期長，新冠病毒突變迅猛，疫苗最后的安全性和有效性還有待長時(shí)間驗(yàn)證。尋求有效的阻斷機(jī)理和相關(guān)藥物分子，成為治療新冠迫在眉睫需要解決的問題。
目前針對新冠病毒生命周期的不同過程，科學(xué)家采用了不同的策略和藥物，例如阻斷RNA釋放、阻斷無須蛋白自組裝、阻斷RNA合成酶等，但現(xiàn)有的這些方法都不能完全、特效地清除和阻斷病毒。本工作利用計(jì)算藥學(xué)方法，針對人體ACE2受體蛋白篩選抑制劑。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，抑制劑與ACE2結(jié)合后，其三維結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生很大變化。這些變化將導(dǎo)致病毒S蛋白的BRD結(jié)構(gòu)域難以與人體ACE2蛋白相識(shí)別和結(jié)合，從而阻止病毒入侵正常的人體細(xì)胞（圖2）。
由于初始所篩選活性最高的藥物分子屬于HDAC的抑制劑，團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性地對大部分臨床以及上市的HDAC抑制劑做了系統(tǒng)性的細(xì)胞活性測試。結(jié)果表明，多個(gè)HDAC的抑制劑均可有效阻斷新冠病毒侵染正常細(xì)胞。其中活性最高的藥物分子，對病毒有效抑制EC50高達(dá)90nM。
通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)系統(tǒng)性分析與新冠病毒侵入途徑相關(guān)的蛋白調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)，ACE2與多個(gè)HDAC蛋白對新冠病毒侵染以及病毒的生理周期過程發(fā)揮著重要作用（圖3）。本研究發(fā)現(xiàn)有望為治療新冠提供新機(jī)理和新思路。其中所發(fā)現(xiàn)的藥物分子有效性最終還有待臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
相關(guān)工作以封面故事形式發(fā)表在ACS Pharmacology & Translational Science期刊上（doi:10.1021/acsptsci.0c00163）。本工作第一單位和通訊單位均為深圳先進(jìn)院，劉科副研究員、博士后鄒榮峰和博士生崔文強(qiáng)為共同一作。陳顯翀副研究員、李紅昌研究員為共同通訊作者，袁曙光研究員為最后通訊作者。
圖1. 新冠病毒生命周期以及抗病毒策略
圖2. 計(jì)算機(jī)分子動(dòng)力學(xué)表明， ACE2受體本身柔性非常大（圖c與圖d）。ACE2與抑制劑結(jié)合前后構(gòu)象會(huì)發(fā)生很大變化（圖b白色與天藍(lán)色卡通），從而阻止病毒S蛋白的BRD結(jié)構(gòu)域（圖b黃色卡通）與AC2原有的特異性結(jié)合。
圖3. 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，ACE2與多個(gè)HDAC蛋白對病毒的侵染以及在病毒的生命周期中發(fā)揮著重要作用。
