廣州健康院等揭示小鼠基態(tài)多能干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控新機(jī)制
添加MEK和GSK3抑制劑（PD0325901、CHIR99021）的無(wú)血清培養(yǎng)基條件（2i+Lif, 2iL）下的小鼠胚胎多能性干細(xì)胞比傳統(tǒng)血清條件(serum+Lif, SL)下的胚胎多能性干細(xì)胞更接近著床前胚胎的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，因此2iL條件下的胚胎多能性干細(xì)胞又被稱(chēng)為基態(tài)多能干細(xì)胞，具有更高的分化潛能，而SL條件下的胚胎多能性干細(xì)胞則被稱(chēng)為亞穩(wěn)態(tài)多能干細(xì)胞。兩種條件下胚胎多能性干細(xì)胞盡管整體的多能性非常接近，但在多個(gè)層面存在顯著差異，包括存在外界干擾時(shí)，亞穩(wěn)態(tài)多能干細(xì)胞更易于受影響而失去多能性繼而分化，這可能是基態(tài)多能干細(xì)胞存在著轉(zhuǎn)錄調(diào)控和表觀遺傳學(xué)上的重塑造成了這種差異，但具體的機(jī)制尚不明確。
2020年7月17日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院Miguel A. Esteban實(shí)驗(yàn)室和以色列魏茨曼科學(xué)研究院Jacob H. Hanna實(shí)驗(yàn)室及武漢大學(xué)陳亮實(shí)驗(yàn)室的研究人員合作在Science Advances在線(xiàn)發(fā)表了文章‘β-Catenin safeguards the ground state of mouse pluripotency by strengthening the robustness of the transcriptional apparatus’。該研究發(fā)現(xiàn)在基態(tài)多能干細(xì)胞中，激活的β-catenin通過(guò)在多能性位點(diǎn)招募輔調(diào)控因子促進(jìn)多能性基因的轉(zhuǎn)錄起始，減少了對(duì)BRD4/CDK9調(diào)控的暫停釋放的依賴(lài)，但是對(duì)抑制轉(zhuǎn)錄起始更敏感，從而解釋了基態(tài)多能干細(xì)胞在面臨外界擾動(dòng)時(shí)更穩(wěn)定的原因。但與此同時(shí)，胚胎多能干細(xì)胞的細(xì)胞周期相關(guān)的基因仍然高度依賴(lài)暫停釋放機(jī)制進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，因此兩種條件下的胚胎多能干細(xì)胞的增殖均對(duì)抑制BRD4/CDK9敏感。
此外，BRD4是極具潛力的的抗腫瘤靶點(diǎn)，在近些年得到了廣泛關(guān)注和開(kāi)發(fā)，但是越來(lái)越多的報(bào)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)在BRD4抑制劑處理后，癌細(xì)胞出現(xiàn)了抗藥性。結(jié)合基態(tài)多能干細(xì)胞中的發(fā)現(xiàn)，研究人員針對(duì)癌癥抗藥性的研究做了探索。他們發(fā)現(xiàn)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路可以誘導(dǎo)白血病細(xì)胞系THP1對(duì)BRD4抑制劑的抗性，而獲得抗性的THP1細(xì)胞對(duì)轉(zhuǎn)錄起始的抑制劑更敏感，同時(shí)用轉(zhuǎn)錄起始的抑制劑和BRD4抑制劑處理能更有效的殺死有抗性的THP1細(xì)胞。這些結(jié)果提示，對(duì)于抗藥性腫瘤，同時(shí)抑制轉(zhuǎn)錄起始和暫停釋放或許是更佳的治療途徑。
該研究闡明了基態(tài)多能干細(xì)胞具有和亞穩(wěn)態(tài)多能干細(xì)胞不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制，證明了基態(tài)多能干細(xì)胞能通過(guò)增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄起始能夠促進(jìn)Pol2暫停釋放的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模型，且為未來(lái)抗藥性癌癥的治療提供了新思路。該課題的實(shí)施得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃干細(xì)胞專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)、廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實(shí)驗(yàn)室等項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的支持。
SL和2iL條件下胚胎多能干細(xì)胞的多能性基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控模型。
