廣州健康院通過(guò)特定因子誘導(dǎo)多能干細(xì)胞實(shí)現(xiàn)再生T細(xì)胞技術(shù)突破
北京時(shí)間11月15日，Cell Research專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)刊物在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇課題組及合作團(tuán)隊(duì)圍繞T細(xì)胞再生長(zhǎng)期技術(shù)攻關(guān)取得的重要研究成果，題為“Guiding T lymphopoiesis from pluripotent stem cells by defined transcription factors ”。該研究首次鑒定出誘導(dǎo)多能干細(xì)胞高效產(chǎn)生T細(xì)胞種子細(xì)胞（T cell Precursors）的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子組合Runx1和Hoxa9，為再生T細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化研究提供了新的技術(shù)借鑒。
T 細(xì)胞是一類(lèi)抗腫瘤、抗病毒感染的重要免疫細(xì)胞。近年來(lái)，T細(xì)胞免疫療法（如CAR-T, TCR-T）成為治療惡性腫瘤的新技術(shù)。 部分腫瘤患者經(jīng)此法治療后病情得到緩解，生存期延長(zhǎng)。然而，這種免疫療法的細(xì)胞來(lái)源主要取自病人自體的外周血，制備成本高昂，而且難以進(jìn)行精確基因操作，導(dǎo)致該技術(shù)應(yīng)用普及度受到限制。加之諸多腫瘤患者自身的T細(xì)胞常出現(xiàn)功能異常或者耗竭，進(jìn)一步阻礙了這一療法的廣泛應(yīng)用。因此，科學(xué)家一直在探索開(kāi)發(fā)廣譜、無(wú)限來(lái)源的新型來(lái)源T細(xì)胞用于抗腫瘤等疾病免疫療法。
隨著誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞技術(shù)的日臻成熟，通過(guò)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞向T細(xì)胞譜系定向分化成為獲得無(wú)限來(lái)源T細(xì)胞的理想途徑。科學(xué)家圍繞T細(xì)胞再生，進(jìn)行了長(zhǎng)期不懈的研究，但是體外誘導(dǎo)多能干細(xì)胞產(chǎn)生的T細(xì)胞一直不能滿(mǎn)足移植應(yīng)用的金標(biāo)準(zhǔn)：可植入、能存活、有功能、與受者生理和免疫系統(tǒng)兼容。中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇課題組和中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心劉兵課題組等國(guó)內(nèi)科研團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期合作攻關(guān)，成功鑒定出決定T細(xì)胞再生的兩個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子Runx1和Hoxa9。將控制這兩個(gè)基因條件性表達(dá)的序列元件導(dǎo)入多能干細(xì)胞，可以將其高效定向誘導(dǎo)為“T細(xì)胞的種子細(xì)胞(T cell Precursors)”，再將這種“T細(xì)胞種子細(xì)胞”移植到?jīng)]有T細(xì)胞的免疫缺陷鼠體內(nèi)，成功再生出完整的T細(xì)胞免疫系統(tǒng)，包含包括CD4SP和CD8SP在內(nèi)的多種成熟T細(xì)胞亞群，具備豐富的TCR庫(kù)多樣性，并且分布到各主要外周淋巴器官和臟器，執(zhí)行免疫監(jiān)視功能。他們進(jìn)一步對(duì)上述導(dǎo)入兩個(gè)基因的多能干細(xì)胞進(jìn)行精確基因編輯，使之帶上識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原的基因編碼序列（TAA-TCR），進(jìn)而在體內(nèi)再生出專(zhuān)殺腫瘤的na？ve T細(xì)胞，該T細(xì)胞在小鼠腫瘤模型上表現(xiàn)出殺傷腫瘤的活性，并且可以產(chǎn)生記憶細(xì)胞。該研究得到中科院“器官重建與制造”A類(lèi)先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)等經(jīng)費(fèi)資助。該課題組繼2018年在Nature Immunology發(fā)表有關(guān)體內(nèi)轉(zhuǎn)分化快速再生T細(xì)胞的突破性技術(shù)成果之后，圍繞廣普型T細(xì)胞再生再次取得關(guān)鍵技術(shù)突破。
這種利用特定轉(zhuǎn)錄因子組合“體外誘導(dǎo)產(chǎn)生T細(xì)胞種子，移植后體內(nèi)再生成熟T細(xì)胞”的兩步法策略，為T細(xì)胞免疫療法提供了一種創(chuàng)新的技術(shù)借鑒，有望部分解決傳統(tǒng)方法體外制備的T細(xì)胞活性和記憶性不足問(wèn)題，對(duì)部分疾病和患者提供了一種新的治療思路，有望未來(lái)應(yīng)用于多個(gè)公共健康領(lǐng)域。如果我國(guó)在研的人源化大動(dòng)物反應(yīng)器模型研發(fā)成功，該技術(shù)有望廣泛應(yīng)用于臨床，具有重大健康意義。例如，在抗病毒感染領(lǐng)域，采用這種技術(shù)思路，可以將艾滋病患者的體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞，然后將病毒易感受體進(jìn)行編輯，從而產(chǎn)生出可以抵抗艾滋病病毒攻擊的與自體生理和免疫系統(tǒng)兼容的T細(xì)胞。理論上，這些再生的T細(xì)胞一方面減少了病毒寄生的土壤，另一方面增強(qiáng)了患者的免疫力，從而改善患者的生存和生活質(zhì)量。在抗腫瘤領(lǐng)域，結(jié)合適合我國(guó)人群特點(diǎn)的HLA配型的干細(xì)胞庫(kù)，有望獲得無(wú)限來(lái)源、可精確基因編輯、廣譜化、成本低廉的新型T細(xì)胞制劑，最終造福更多腫瘤患者。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-019-0251-7
通過(guò)誘導(dǎo)特定轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行T譜系再生的策略
