【中國科學(xué)報(bào)】中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院等發(fā)現(xiàn)線粒體DNA缺失綜合征鐵死亡病理
本報(bào)訊（記者朱漢斌 通訊員黃博純）中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國課題組等首次將高純度3D肝類器官技術(shù)應(yīng)用于遺傳性肝病研究，論證了線粒體DNA缺失綜合征（MDS）疾病發(fā)生鐵死亡全新病理，揭示了其臨床肝臟鐵過載的奧秘，并篩選出有效的抑制鐵死亡候選藥物。相關(guān)研究近日發(fā)表于《先進(jìn)科學(xué)》。
線粒體是真核生物細(xì)胞中最重要的細(xì)胞器之一。MDS是由于維持線粒體DNA合成的核基因突變，線粒體DNA含量嚴(yán)重減少，導(dǎo)致多組織器官功能障礙的重大疾病，受累器官通常有肝臟、腦、肌肉等。病理表型具有組織特異性，目前已發(fā)現(xiàn)至少9種基因突變會(huì)導(dǎo)致MDS。
脫氧鳥苷激酶（DGUOK）是線粒體內(nèi)合成嘌呤核苷酸的重要的酶，該基因突變是導(dǎo)致肝腦型MDS最常見的遺傳背景因素。患者大多在出生后一個(gè)月內(nèi)發(fā)病，預(yù)后極差，通常一年內(nèi)死于嚴(yán)重肝衰竭，除了肝移植，沒有其他有效的治療方法。肝臟作為人體內(nèi)主要的鐵貯器官，鐵過載時(shí)肝臟首當(dāng)其沖成為鐵毒性攻擊的主要部位。
然而，DGUOK突變的MDS病人進(jìn)展出如此迅速且嚴(yán)重的肝衰竭的病理機(jī)制至今未解釋清楚，更無有效的針對(duì)性治療藥物，急需深入研究，探尋有效治療手段。
為了攻克這一醫(yī)學(xué)難題，研究人員將病人皮膚成纖維細(xì)胞重編程為iPSC，進(jìn)行CRISPR/Cas9基因修復(fù)，保證了遺傳背景的一致性。接著，團(tuán)隊(duì)利用高純度3D肝類器官分化培養(yǎng)技術(shù)排除膽管細(xì)胞干擾，并結(jié)合2D肝樣細(xì)胞分化技術(shù)，建立了一個(gè)更為強(qiáng)大可靠的體外肝臟疾病模型。
該研究發(fā)現(xiàn)，病人肝細(xì)胞線粒體DNA缺失導(dǎo)致線粒體功能障礙、腺嘌呤核苷三磷酸合成減少和活性氧大增。病人3D肝類器官和2D肝樣細(xì)胞均對(duì)鐵沉積導(dǎo)致的鐵死亡更敏感。這一鐵死亡是線粒體與溶酶體的細(xì)胞器互作事件：首先線粒體活性氧激增及谷胱甘肽耗竭，繼而核受體共激活因子4介導(dǎo)鐵蛋白在溶酶體中降解，鐵蛋白里的鐵釋放到胞質(zhì)中，引起脂質(zhì)過氧化增加，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞鐵死亡。進(jìn)一步工作篩選出的谷胱甘肽前體——N—乙酰半胱氨酸（NAC）能顯著抑制病人肝細(xì)胞鐵死亡，可作為潛在的候選藥物。
相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1002/advs.202004680
