【科學網】我國科學家發現細胞命運調控的跨界“蝴蝶效應”
多能干細胞命運調控的“表觀組—代謝組—表觀組”跨界“蝴蝶效應”
中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員劉興國課題組，運用染色質免疫共沉淀測序和轉錄組測序聯合分析、靶向代謝物組學、染色質開放性測序等多組學技術，發現細胞命運調控的“表觀組—代謝組—表觀組”跨界“蝴蝶效應”。相關研究8月24日在線發表在《自然—代謝》。
誘導多能干細胞（iPSC）技術為研究人類疾病病理和再生醫學治療提供了廣闊前景，同時是研究細胞命運轉變的良好模型。iPSC重編程機理在不同層次被廣泛研究，包括表觀層次、轉錄層次、代謝層次以及細胞層次方面。然而，重編程中多層次是否及怎樣“跨界”調控干細胞命運，是一個一直沒有回答的基本科學問題。
研究人員提出由母系轉錄因子Glis1調控多能干細胞命運的“表觀組—代謝組—表觀組”的跨界級聯反應新概念，表明Glis1實現衰老細胞重編程并穩定基因組的強大功能，揭示Glis1介導“表觀組—代謝組—表觀組”的級聯反應中，糖酵解代謝組驅動的組蛋白乙酰化和乳酸化修飾在前期和后期的表觀遺傳組連接中發揮“他山之石”的核心作用。
劉興國介紹，該研究著眼于被稱為“Yamanaka第五因子”的Glis1，這一母系轉錄因子只在卵子和受精卵中表達。研究人員首先發現Glis1不僅促進正常細胞重編程，而且實現了衰老細胞重編程。進一步發現由Glis1得到的iPSC基因組更加穩定。這些表明Glis1是一個強有力的細胞命運決定因子。
研究人員運用染色質免疫共沉淀測序和轉錄組測序聯合分析、靶向代謝物組學、染色質開放性測序等多組學技術全面解析并歸納了Glis1介導多能性獲得的獨特3階段途徑——“表觀組—代謝組—表觀組”跨界級聯反應：隨機階段，此級聯反應在重編程早期由Glis1與體細胞基因和糖酵解基因的啟動子結合而啟動；化蛹成蝶階段，糖酵解基因的表達激活了這一通路，同時線粒體氧化磷酸化未受影響；決定階段，乙酰輔酶A和乳酸水平的提高分別調控了“第二波”基因和多能性基因啟動子上的組蛋白乙酰化修飾和乳酸化修飾，在染色質水平打開并促進基因轉錄表達，而加速了多能性的獲得。
該研究提出細胞命運調控的“表觀組—代謝組—表觀組”跨界級聯反應概念，具有廣泛的生理病理意義。Glis1不僅在母系細胞中高表達，而且在病理條件例如癌細胞中同樣高表達，因此這一跨界級聯反應具有潛在的重要病理意義。重要的是，這一概念適用于眾多表觀因子，為細胞與發育的生理調控和病理發現提供了全新的理論基礎。
據了解，科研人員生動地將跨界級聯反應比喻為“蝴蝶效應”：轉錄因子Glis1猶如蝶戀花的微風，引發全基因組水平多能性的龍卷風，這一“蝴蝶效應”，并非單單依靠基因組水平可以完成，需要“他山之石”——代謝水平跨界來連接，形成“表觀組—代謝組—表觀組”的級聯反應三部曲。
這一跨界級聯反應，正如“蝴蝶效應”中微風變颶風需要千里的混沌條件，又如那青花瓷的美麗在純青爐火中需要渺渺煙雨共同塑就。體細胞要返老還童，回到精卵“一如初見”的多能性狀態，需要代謝這一跨界伏筆。
值得一提的是，該研究發現由乳酸產生的新型組蛋白乳酸化修飾調控細胞干性。這是繼組蛋白乳酸化修飾2019年10月在巨噬細胞極化中被發現后，首次發現此修飾調控細胞轉換。劉興國課題組的發現為這一新興方向奠定了基礎。
相關論文信息：https://www.nature.com/articles/s42255-020-0267-9
