近年來(lái)，以司美格魯肽、利拉魯肽為代表的 GLP-1類藥物因顯著的減肥和降糖效果被廣泛應(yīng)用。最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，這類減肥藥也能抑制酒精成癮，減少飲酒行為。

3月27日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院研究員朱英杰、副研究員陳子君團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多所高校及醫(yī)院研究人員在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》發(fā)表最新成果。團(tuán)隊(duì)在大腦神經(jīng)環(huán)路層面揭示了GLP-1類減肥降糖藥在降低飲酒沖動(dòng)、抑制飲酒行為的關(guān)鍵機(jī)制，為理解GLP-1信號(hào)調(diào)控酒精獎(jiǎng)賞提供了重要線索，也為酒精成癮的干預(yù)提供了新的理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。

深圳先進(jìn)院研究員朱英杰、副研究員陳子君，湖南師范大學(xué)教授羅宜孝為共同通訊作者，深圳先進(jìn)院與香港城市大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生田雨、深圳先進(jìn)院助理研究員柳昱彤為共同第一作者。深圳先進(jìn)院為該研究第一單位。

酒精使用障礙（俗稱“酒精成癮”）是一種慢性且易復(fù)發(fā)的腦疾病，目前臨床上缺乏有效的精準(zhǔn)治療方法，對(duì)個(gè)體健康和社會(huì)公共衛(wèi)生構(gòu)成長(zhǎng)期挑戰(zhàn)。此前已有臨床小樣本研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1 類藥物可能降低飲酒行為，目前已有以司美格魯肽為代表的GLP-1類藥物開(kāi)展針對(duì)酒精使用障礙的大規(guī)模臨床研究。但GLP-1類藥物究竟如何在大腦中調(diào)控酒精帶來(lái)的愉悅感，從而減少飲酒沖動(dòng)，一直缺乏清晰的神經(jīng)機(jī)制解釋。

在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)在多種飲酒行為的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，GLP-1類藥物——利拉魯肽顯著降低了小鼠主動(dòng)攝入啤酒和酒精的動(dòng)機(jī)和攝入量。進(jìn)一步觀察小鼠大腦中的多巴胺動(dòng)態(tài)變化發(fā)現(xiàn)，正常情況下，腹腔注射酒精可迅速誘發(fā)小鼠大腦中的多巴胺顯著升高，而在注射利拉魯肽后，通過(guò)激活小鼠大腦中的外側(cè)隔核GLP-1R神經(jīng)元，酒精誘發(fā)的多巴胺釋放明顯減弱，并降低飲酒行為。

這表明，GLP-1類藥物并非僅通過(guò)改善體重或代謝狀態(tài)間接降低飲酒，而是能夠在中樞獎(jiǎng)賞系統(tǒng)直接抑制酒精誘發(fā)的多巴胺信號(hào)，從而削弱酒精的獎(jiǎng)賞效應(yīng)。

進(jìn)一步研究表明，小鼠大腦的外側(cè)隔核內(nèi)部存在一條關(guān)鍵的抑制性微環(huán)路：背側(cè)外側(cè)隔核（dLS）中的GLP-1R神經(jīng)元，能夠釋放神經(jīng)遞質(zhì)GABA，從而抑制位于腹側(cè)外側(cè)隔核的Esr1神經(jīng)元。“Esr1神經(jīng)元就像‘油門’，它們一旦被激活，就會(huì)向大腦的‘獎(jiǎng)勵(lì)中樞’（VTA腦區(qū)）發(fā)送信號(hào)，促進(jìn)多巴胺釋放，讓小鼠產(chǎn)生愉悅感，并推動(dòng)它不斷去尋求獎(jiǎng)賞，比如飲酒。”論文通訊作者朱英杰解釋，而團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，dLS區(qū)域中GLP-1R神經(jīng)元通過(guò)這一抑制性通路，限制Esr1神經(jīng)元的活動(dòng)，從而抑制酒精誘發(fā)的多巴胺釋放和飲酒行為，在神經(jīng)環(huán)路層面發(fā)揮“剎車”作用。

研究人員指出，該研究在基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化層面均具有重要意義。在基礎(chǔ)研究方面，揭示了大腦中的外側(cè)隔核在代謝信號(hào)與高強(qiáng)化獎(jiǎng)賞行為整合中的關(guān)鍵作用，為理解大腦如何調(diào)控獎(jiǎng)賞驅(qū)動(dòng)力提供了新的視角。在臨床應(yīng)用層面，該研究闡明了GLP-1類藥物抑制飲酒行為的神經(jīng)機(jī)制，為其在酒精使用障礙及其他成癮性疾病中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)，也為開(kāi)發(fā)靶向獎(jiǎng)賞環(huán)路的干預(yù)策略提供了新思路。

文章上線截圖

GLP-1信號(hào)通過(guò)外側(cè)隔核抑制性微環(huán)路限制酒精獎(jiǎng)賞和飲酒行為

團(tuán)隊(duì)成員合影：最后通訊作者朱英杰（右四），共同通訊作者陳子君（右三），共同第一作者田雨（右一）、柳昱彤（右二）