隨著年齡增長，男性性腺逐漸進(jìn)入衰老狀態(tài)，慢性低度炎癥開始侵蝕睪丸這一免疫特權(quán)器官抗炎微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。與此同時(shí)，許多男性在中年階段出現(xiàn)“發(fā)?！爆F(xiàn)象——這并非簡單的生活方式問題。最新研究顯示，中年期脂肪前體細(xì)胞增殖與分化程序發(fā)生改變，推動內(nèi)臟脂肪異常沉積，成為中年體重增加的直接原因。值得注意的是，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，男性性腺功能衰退的程度與肥胖水平呈顯著正相關(guān)。這一現(xiàn)象提示脂肪組織可能并非“旁觀者”，而是加速性腺衰老的重要參與者。中年期脂肪沉積如何通過代謝與免疫信號影響睪丸穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而推動性腺衰老，正成為亟待回答的關(guān)鍵科學(xué)問題。

1月15日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所代謝生殖中心張鍵團(tuán)隊(duì)在 Advanced Science雜志發(fā)表最新研究 "Targeting the CMKLR1-Mediated Signaling Rebalances Immunometabolism State in Middle-Age Testicular Macrophages"。研究團(tuán)隊(duì)整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序、人–鼠同源性數(shù)據(jù)庫挖掘、以及基于受體拮抗肽和生活方式干預(yù)的多種動物模型，系統(tǒng)解析了中年期肥胖相關(guān)代謝信號與男性性腺衰老之間的內(nèi)在聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪因子Chemerin可通過其受體CMKLR1調(diào)控睪丸組織駐留巨噬細(xì)胞的免疫代謝命運(yùn)。在中年階段，CMKLR1信號異常激活，驅(qū)動睪丸巨噬細(xì)胞發(fā)生代謝與功能重編程，促炎反應(yīng)增強(qiáng)，從而干擾精子發(fā)生。進(jìn)一步研究表明，靶向抑制CMKLR1或采用高強(qiáng)度間歇運(yùn)動干預(yù)，均可有效重塑睪丸免疫代謝穩(wěn)態(tài)，為延緩男性生殖衰老提供新的干預(yù)思路。

研究人員首先在中年期雄性小鼠模型（33–57周齡，對應(yīng)人類約33.3–46.8歲）中觀察到顯著的年齡相關(guān)內(nèi)臟脂肪堆積。基于睪丸單細(xì)胞RNA測序分析，研究發(fā)現(xiàn)，與33周齡對照組相比，57周齡中年小鼠中CMKLR1?睪丸巨噬細(xì)胞的趨化因子基因表達(dá)發(fā)生顯著改變，并伴隨M2標(biāo)記物減弱及促炎因子白介素-1β（IL-1β）上調(diào)。進(jìn)一步亞群分析顯示，表達(dá) CMKLR1 的 CD206^LoMHCII^Hi睪丸巨噬細(xì)胞在中年階段出現(xiàn)糖酵解相關(guān)基因顯著增強(qiáng)，提示其發(fā)生促炎型的免疫代謝重編程。值得注意的是，這一變化在人與小鼠之間具有進(jìn)化保守性。在高BMI的老年男性睪丸中，同樣檢測到 CMKLR1?CD206^LoMHCII^Hi巨噬細(xì)胞的促炎代謝重編程特征，提示肥胖相關(guān)代謝信號可能共同驅(qū)動人和小鼠的性腺免疫衰老。

為明確CMKLR1在這一過程中的因果作用，研究者進(jìn)一步分析Cmklr1^?/?成年小鼠的睪丸巨噬細(xì)胞。結(jié)果顯示，其睪丸巨噬細(xì)胞發(fā)生了向抗炎和M2 極化方向的代謝重編程，并伴隨脂質(zhì)分解相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，表明CMKLR1是調(diào)控睪丸巨噬細(xì)胞促炎命運(yùn)的關(guān)鍵受體。在干預(yù)層面，研究發(fā)現(xiàn)CMKLR1拮抗肽P12C5不僅能夠抑制中年期內(nèi)臟脂肪擴(kuò)張、改善糖耐量，還可顯著延緩性腺衰老。單細(xì)胞測序結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，P12C5 處理后，睪丸CMKLR1?CD206^LoMHCII^Hi巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)脂質(zhì)分解相關(guān)基因表達(dá)增強(qiáng)的趨勢。此外，研究團(tuán)隊(duì)還評估了非藥物干預(yù)策略。通過比較中等強(qiáng)度持續(xù)運(yùn)動（MICT）和高強(qiáng)度間歇運(yùn)動（HIIT），作者發(fā)現(xiàn)長期HIIT能顯著上調(diào)該巨噬細(xì)胞亞群氧化呼吸鏈相關(guān)基因，并促進(jìn)M2極化標(biāo)記物CD206的恢復(fù)性上調(diào)，從而有助于維持睪丸抗炎免疫微環(huán)境。

該研究系統(tǒng)揭示了中年期“脂肪組織–CMKLR1–睪丸巨噬細(xì)胞” 軸在性腺免疫衰老中的關(guān)鍵作用，為通過靶向代謝–免疫通路或生活方式干預(yù)延緩男性生殖衰老提供了重要理論依據(jù)和潛在實(shí)踐方案。

中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所代謝生殖中心張鍵研究員、楊雅莉高級工程師和暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)系唐佳教授為該論文通訊作者。張鍵團(tuán)隊(duì)的博士研究生朱震東為論文第一作者（唯一）。該研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、深圳市醫(yī)學(xué)研究專項(xiàng)資金、深圳市科技創(chuàng)新局、深圳市代謝健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、深圳市代謝與生殖靶向投遞技術(shù)概念驗(yàn)證中心、深圳中歐創(chuàng)新醫(yī)藥與健康研究中心等支持。

中年衰老過程中脂肪組織信號經(jīng)?CMKLR1?調(diào)控睪丸巨噬細(xì)胞代謝-免疫狀態(tài)及其干預(yù)機(jī)制示意圖

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515166