近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所炎癥與疫苗研究室李洋團(tuán)隊(duì)以Amino Acid Residue-Driven Nanoparticle Targeting of Protein Cavities: Surface Chemistry Dictates Binding Specificity beyond Size Complementarity為題，在 Journal of the American Chemical Society發(fā)表研究成果，系統(tǒng)揭示了納米材料靶向蛋白表面腔體的分子識別機(jī)制。

蛋白-蛋白相互作用界面的蛋白表面腔體在細(xì)胞信號調(diào)控和病毒入侵等過程中具有重要功能，但其結(jié)構(gòu)淺、尺度較大，長期被認(rèn)為難以通過傳統(tǒng)小分子實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定靶向，成為限制相關(guān)調(diào)控策略發(fā)展的重要瓶頸。團(tuán)隊(duì)此前研究（Nano Today, 2024, 55, 102183）發(fā)現(xiàn)，尺寸約為 3 nm 的氧化鈰納米顆粒（CeO?NPs）能夠插入 SARS-CoV-2 刺突蛋白約 5 nm 的中央腔體，為“納米材料可靶向蛋白表面腔體”這一概念提供了直接實(shí)驗(yàn)依據(jù)。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了針對腔體選擇性靶向機(jī)制的系統(tǒng)研究。

本研究以 SARS-CoV-2 刺突蛋白（Spike，S 蛋白）為模型體系，選取尺寸高度一致但表面化學(xué)性質(zhì)不同的CeO?NPs和金納米顆粒（AuNPs），在嚴(yán)格控制尺寸變量的前提下，系統(tǒng)比較了納米材料表面化學(xué)性質(zhì)對蛋白腔體靶向行為的影響。結(jié)果顯示，兩類納米顆粒均可通過與刺突蛋白結(jié)合發(fā)揮抗病毒作用，但其結(jié)合位點(diǎn)和分子機(jī)制存在顯著差異。CeO?NPs傾向于靶向富含天冬氨酸（Asp）殘基的中央腔體，通過與 Asp 羧基之間的配位作用實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定結(jié)合，從而阻斷S蛋白與宿主細(xì)胞ACE2受體的識別過程。而AuNPs主要結(jié)合富含精氨酸（Arg）殘基的側(cè)向腔體，依賴與Arg的靜電作用和氫鍵相互作用，靠近S1/S2 酶切位點(diǎn)區(qū)域，干擾宿主蛋白酶介導(dǎo)的刺突蛋白激活過程。

基于上述研究結(jié)果，團(tuán)隊(duì)明確提出：在幾何尺寸可達(dá)的前提下，納米顆粒對蛋白腔體的選擇性靶向并非由尺寸單一因素決定，而是由材料表面化學(xué)性質(zhì)與腔體局部氨基酸殘基所構(gòu)成的微環(huán)境之間的相互作用方式所主導(dǎo)。只有同時滿足“結(jié)構(gòu)幾何匹配”與“表面化學(xué)匹配” 兩個條件，才能實(shí)現(xiàn)對特定蛋白腔體的精準(zhǔn)識別與功能調(diào)控。本研究從分子和界面層面系統(tǒng)闡明了 “殘基驅(qū)動的腔體特異性識別機(jī)制”。 該機(jī)制在尺寸匹配等結(jié)構(gòu)因素的基礎(chǔ)上，引入殘基微環(huán)境這一關(guān)鍵分子維度，進(jìn)一步細(xì)化并完善了納米材料-靶蛋白相互作用的分子識別機(jī)制，為理解復(fù)雜蛋白表面局部結(jié)構(gòu)的選擇性結(jié)合提供了明確且可推廣的物理化學(xué)依據(jù)。相關(guān)結(jié)果為納米材料靶向調(diào)控蛋白功能提供了可操作的設(shè)計(jì)原則，也為突破傳統(tǒng)小分子難以調(diào)控的“不可成藥”蛋白腔體建立了具有普適意義的理論框架。

該研究也是李洋團(tuán)隊(duì)圍繞納米材料-蛋白精準(zhǔn)互作機(jī)制持續(xù)開展研究的重要進(jìn)展之一。近年來，圍繞納米藥物長期面臨的靶點(diǎn)不清、機(jī)制不明和轉(zhuǎn)化受限等問題，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)納米材料可通過精準(zhǔn)識別并結(jié)合關(guān)鍵功能蛋白或生物分子直接調(diào)控其生物學(xué)功能，并據(jù)此提出并發(fā)展了“納米分子靶向藥物”研究理念。團(tuán)隊(duì)通過解析納米材料-靶蛋白分子識別規(guī)律，初步建立了納米–靶蛋白互作精準(zhǔn)解析方法體系，并以此為基礎(chǔ)，開發(fā)了多種靶點(diǎn)明確、機(jī)制清晰的納米藥物。相關(guān)成果相繼發(fā)表在 Nature Nanotechnology ( 2021, 16(10): 1150-1160；2022, 17, 993-1003.), Nano Today (2024, 55, 102183), Advanced Functional Materials (2024, 34, 2312941), Exploration ( 2025, 20240143)等期刊。

本研究李洋研究員為通訊作者，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院（SIAT）為通訊單位，團(tuán)隊(duì)成員劉芳芳博士、張國芳副研究員以及王曉峰工程師為共同第一作者。研究工作得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助，并得到西班牙?加泰羅尼亞納米科學(xué)與納米技術(shù)研究所Victor F. Puntes教授團(tuán)隊(duì)的支持。

文獻(xiàn)鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.5c15860

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圖|氨基酸殘基驅(qū)動的尺寸匹配納米顆粒對 SARS-CoV-2 刺突蛋白腔體的選擇性靶向機(jī)制。