近日，中國科學(xué)院南海海洋研究所熱帶海洋環(huán)境與島礁生態(tài)全國重點實驗室、熱帶海洋生物資源與生態(tài)實驗室和廣東省海洋藥物重點實驗室在海綿來源真菌天然產(chǎn)物研究方面取得新進展。科研團隊基于分子網(wǎng)絡(luò)分析導(dǎo)向分離的方法，從南海海綿來源的一株真菌中精準(zhǔn)挖掘出系列新穎脂肽類化合物，具有較好的抗菌活性和糖苷酶抑制活性。相關(guān)成果發(fā)表于化學(xué)領(lǐng)域知名期刊《Chinese Chemical Letters》（中國化學(xué)快報）。中國科學(xué)院南海海洋研究所22屆聯(lián)合培養(yǎng)碩士生葉偉霞為論文第一作者，研究員張長生、研究員張文軍及暨南大學(xué)研究員田海妍為共同通訊作者。
真菌代謝產(chǎn)物是藥物研發(fā)的寶庫，但傳統(tǒng)“盲目分離”的方法如同大海撈針，常導(dǎo)致已知化合物的重復(fù)鑒定。為應(yīng)對這一難題，研究團隊采用了MS2分子網(wǎng)絡(luò)（MS2-MN）導(dǎo)向分離策略。該策略通過質(zhì)譜數(shù)據(jù)的“指紋”聚類，將復(fù)雜的代謝產(chǎn)物可視化，讓研究者能在實驗初期就迅速排除“老面孔”，精準(zhǔn)鎖定具有新穎裂解特征的“潛力分子”。
通過該策略，研究團隊從南海海綿Halichondria panicea來源的真菌Aspergillus sp. SCSIO 40435中分離鑒定出4個新環(huán)七肽unguisins?L–O（5–8）和11個新穎脂肽類化合物lipounguisins?A–K（9–19）。進一步綜合應(yīng)用NMR、J-HMBC、旋光值、Marfey's水解、變溫1H-NMR及ECD計算等方法解決了這類脂肽類復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)鑒定難題，確定了兩種獨特的C?C和C?N連接方式（圖1）。活性評價顯示，含有脂肪酸側(cè)鏈的化合物抗菌活性和糖苷酶抑制活性明顯優(yōu)于相對應(yīng)的環(huán)七肽母核，揭示了脂鏈對生物活性的重要貢獻，也為后續(xù)開發(fā)新型藥物先導(dǎo)化合物提供了關(guān)鍵依據(jù)。
圖1?(A) 典型脂肽的連接方式；(B)本研究報告的非典型脂肽；(C) 化合物1-19的結(jié)構(gòu)圖
該項研究得到了國家自然科學(xué)基金、廣東省及海南省自然科學(xué)基金等多項基金的資助。
論文信息：Weixia Ye,Kai Liu,Wei Liu,Xianbo Chen,Xuemin Ding,Haiyan Tian*,Wenjun Zhang*,Changsheng Zhang*. Novel lipopeptides featuring unusual C–C and C–N linkages between cyclic peptides and fatty acyl chains. Chinese Chemical Letters,2025.
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cclet.2025.112293
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