細胞通訊是多細胞生命精密協作的基石。作為生理活動的“指揮棒”，它通過信號分子傳遞信息，協調著生命發育、免疫與維持穩態。在胚胎構建中，形態發生素梯度更如同“GPS”，為細胞提供精確的位置信息，指導其分化與組織圖案成型。若細胞通訊系統失調，則可能引發發育缺陷或癌癥等嚴重疾病。雖然合成生物學家此前在哺乳動物細胞中已開發出一些基于小分子（如生長素Auxin）的通訊信號系統，但它們普遍存在靈敏度低（需要高濃度信號）和代謝負擔重的缺陷。更麻煩的是，這些系統往往需要向培養基中額外添加特定的化學前體（Precursors），細胞無法自行合成信號，這極大地限制了其在活體內的應用。

為了解決這些難題，12月17日，中國科學院深圳先進技術研究院婁春波團隊聯合北京大學合作者，在國際學術期刊Cell Systems上以封面文章形式在線發表題為"Low-burden and precursor-free cell-cell communication in mammalian cells enabled by de novo design of super-sensitive intercellular signals"的研究論文，報道了首個具有超靈敏響應（super-sensitivity）、底盤友好型（low-burden）等優異特性的哺乳動物細胞間通訊的小分子信號系統，并進一步驗證了該系統用于指導多細胞系統進行更復雜空間組織的底層能力。

本研究首先構建并優化了Cinn接收模塊。實驗結果顯示，該模塊的半最大效應濃度（EC50）低至約10-9 mol/L，其靈敏度比現有報道的最優哺乳動物細胞通訊信號系統提升了約375倍。為了進一步提升性能，研究團隊界定了BraR的最小核心結合序列，將其從46 bp精簡至18 bp，有效降低了潛在的非特異性結合風險。此外，針對受體本底泄漏較高的問題，團隊利用AlphaFold2進行結構預測，采用嵌合工程策略將BraR的配體結合域（LBD）與同源蛋白RpaR的DNA結合域（DBD）融合，成功開發出新型受體KmaR。該受體在保持超高靈敏度的同時顯著抑制了本底活性，實現了信號識別精度與動態響應范圍的協同優化。

在發送模塊方面，本研究設計了包含三種酶的代謝通路，以細胞內廣泛存在的苯丙氨酸為底物，實現了無需外源前體（Precursor-free）的Cinn自主從頭合成。通過對基因表達盒排布的優化，該模塊克服了轉錄干擾，實現了Cinn分子的穩定高效產出。共培養實驗證實，得益于系統的高靈敏度，僅需極低比例的發送細胞即可有效激活接收細胞，建立了穩健的胞間通訊。為調控信號的時空動態，系統引入了高效的內酯酶降解模塊，防止信號累積導致的飽和與干擾。此外，基于細胞生長動力學與轉錄組學的評估表明，搭載各功能模塊的工程化細胞與野生型無顯著差異，證實了該系統具有卓越的底盤兼容性與低負擔特性。

利用這套全新的工具，研究團隊模擬了生物發育中的經典“源-匯（Source-Sink）”空間梯度斑圖模型。他們構建了三種細胞：產生信號的“源（Sender）”細胞、降解信號的“匯（Degrader）”細胞，以及感知信號的“接收（Receiver）”細胞。實驗結果令人振奮：當“源”和“匯”分別位于空間兩端時，中間區域形成了一個梯度陡峭且位置穩定的信號響應梯度。

更令人驚訝的是，這種機制表現出了極強的魯棒性（Robustness）——即使改變發育場的大小、功能細胞數量（模擬個體差異）或改變信號擴散速率（模擬環境波動），形成的圖案邊界依然保持穩定。這不僅證實了“源-匯”機制在維持生物發育穩定性中的關鍵作用，也證明了該合成系統具有構建復雜、精密人造組織的潛力。

該研究開發的Cinn系統具有無前體依賴、超高靈敏度、低細胞負擔三大優勢，完美契合了組織工程和細胞治療的需求。未來，研究人員計劃利用該系統設計更復雜的細胞行為，例如引導干細胞在體外自組裝成類器官，或者設計能感知體內環境并精準釋放藥物的智能細胞療法，為生物醫學研究帶來新的可能。

北京大學定量生物學中心博士后孫智博士和中國科學院深圳先進技術研究院助理研究員項延會博士為本文共同第一作者。中國科學院深圳先進技術研究院研究員婁春波為本文通訊作者。浙江大學歐陽頎教授和北京大學副研究員錢瓏為本研究做出重要貢獻。中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所研究實習員盤玉逵和技術員余敏參與工作。該工作被Cell Systems以封面文章形式特別報道，使用超靈敏通訊系統建立的穩健“源-匯”空間梯度斑圖被精選為當期封面圖片，文章同時被該期刊Focus Issue on Mammalian Synthetic Biology（“哺乳細胞合成生物學”特刊）收錄。本研究得到國家重點研發項目、中國科學院青年交叉團隊項目、國家自然科學基金、北京市自然科學基金、北大-清華生命科學聯合中心博士后基金以及深圳合成生物學創新研究院等項目的資助。

文章上線截圖

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(25)00308-4

圖1?新型高效哺乳細胞胞間通訊信號分子合成通路設計原則

圖2?超靈敏Cinn receiver的開發表征和模塊優化

圖3 precursor-free sender與diverse degrader的開發及各模塊low-chassis burden的屬性表征

圖4?使用Cinn胞間通訊系統設計構建“Source-Sink”空間穩健梯度線路

圖5?Cell Systems封面文章