近日，中國科學院南海海洋研究所熱帶海洋環境與島礁生態全國重點實驗室、熱帶海洋生物資源與生態實驗室張偲院士團隊在南海沉積環境來源真菌中活性新骨架異喹啉型生物堿對映異構體的發現領域取得新進展，相關成果以“HPLC–UV-Guided Discovery of Eurotamines A–F: Six Pairs of Isoquinoline Derivative Enantiomers from Marine-Derived Fungus Eurotium sp. SCSIO F452”為題，表于國際有機化學領域自然指數期刊Organic Letters，并入選Supplementary Cover。項目研究員仲偉茂為論文第一作者，研究員王發左、院士張偲為共同通訊作者。

手性是指物質本身無法通過旋轉等方式同其鏡像重合的一種現象，屬于自然物質普遍存在的一種重要屬性。天然產物是手性化合物的重要來源，其中對映體類天然產物是一類特殊手性化合物，互為對映體的兩個分子具有相同的平面結構和相反的絕對構型，并且往往表現出不同的生物活性，這一現象在手性藥物研發中具有十分重要的作用，其中最知名的是20世紀50–60年代的“反應停”（沙利度胺）致畸事件。該團隊前期從南海沉積環境來源真菌Eurotium sp. SCSIO F452中發現一系列結構骨架新穎、抗腫瘤或抗氧化活性顯著的吲哚二酮哌嗪生物堿-蒽醌二聚對映體、吲哚二酮哌嗪生物堿-苯甲醛二聚對映體和蒽醌二聚對映體（Organic Letters,2018,20,4593;Frontiers in Chemistry,2019,7: 350;Tetrahedron Letters,2019,60,1600）。鑒于菌株F452生產對映體類化合物的強大潛力，團隊通過優化發酵條件，對該菌株的代謝產物進行深入研究，從中發現一系列具有新奇結構骨架的苯甲醛類對映體，包括6/6/5/7/6、6/6/6/6、6/6/6/5、6/6/5等復雜環系，極大拓展了該類型化合物的化學結構和生物活性類型（The Journal of Organic Chemistry,2020,85,12754；Organic Chemistry Frontiers,2021,8,1466；Marine Drugs,2021,19,543）。隨著研究推進，如何有效去重復成為繼續挖掘F452中對映體類化合物的重點和難點。基于天然產物化學結構同其在高效液相（HPLC）上的保留時間和紫外吸收（UV）之間的關聯，研究人員采用了HPLC-UV指導下的分離策略。首先對F452中已有單體化合物的HPLC保留時間和UV進行分析，構建in-house數據庫，然后對F452初步純化后的各餾分段進行HPLC分析，重點對具有不同于數據庫分子保留時間和紫外吸收的目標化合物進行挖掘，從中發現了6個罕見的具有不同環系（6/6/5/6，6/6/6，6/6）的異喹啉生物堿對映體eurotamines A–F (1–6) ，其中化合物1–5通過手性柱實現了拆分。化合物的結構通過核磁共振、高分辨質譜、X-射線單晶衍射和ECD量子化學計算確定，抗腫瘤活性篩選發現化合物4的光學純異構體顯示出較弱的活性。

圖1HPLC-UV指導下真菌F452中異喹啉生物堿對映體結構

該研究不僅擴容了海洋真菌的化學分子庫，而且進一步驗證了HPLC-UV指導下的分離是天然產物高效發現的有效策略。上述研究工作得到了國家自然科學基金等項目的資助。

論文信息：Weimao Zhong*,Yihao Che,Qi Zeng,Yuchan Chen,Junfeng Wang,Xinpeng Tian,Hao Yin,Lin Wang,Xiaoyi Wei,Weimin Zhang,István Molnár,Fazuo Wang*,and Si Zhang* HPLC–UV-Guided Discovery of Eurotamines A–F: Six Pairs of Isoquinoline Derivative Enantiomers from Marine-Derived Fungus Eurotium sp. SCSIO F452,Org. Lett. 2025,27,43,12006–12011.

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.5c03641