轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致90%以上癌癥病人治療失敗和死亡的原因。其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中約1/3會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。與其他轉(zhuǎn)移部位不同，腦轉(zhuǎn)移需跨越血腦屏障，既影響腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性，也限制治療方案的選擇。既往關(guān)于轉(zhuǎn)移的基因組學(xué)研究，主要基于非配對(duì)原發(fā)和轉(zhuǎn)移的腫瘤突變圖譜比較。然而，這種研究策略難以鑒定原發(fā)灶中驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移的突變基因，同時(shí)難以解析轉(zhuǎn)移的演化規(guī)律和適應(yīng)性。因此，系統(tǒng)分析和比較同一病人的原發(fā)灶和多器官轉(zhuǎn)移灶的基因組學(xué)，闡明轉(zhuǎn)移器官趨向性的基因組學(xué)特征與演化規(guī)律，具有重要意義。

近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所胡政、廣東省人民醫(yī)院/廣東省肺癌研究所鐘文昭和中山大學(xué)腫瘤防治中心牟永告團(tuán)隊(duì)在Cell Reports在線發(fā)表題為“Deciphering genomic evolution of metastatic organotropism with 535 paired primary lung cancers and metastases”的研究論文。報(bào)道了對(duì)223例非小細(xì)胞肺癌基因組測(cè)序數(shù)據(jù)（共885個(gè)原發(fā)/轉(zhuǎn)移配對(duì)腫瘤樣品）的分析結(jié)果，揭示了不同轉(zhuǎn)移部位的克隆起源、轉(zhuǎn)移趨向性決定基因以及轉(zhuǎn)移灶中觀察到由雜合性丟失驅(qū)動(dòng)的“早期驅(qū)動(dòng)突變丟失”現(xiàn)象。

首先，研究者通過(guò)整合團(tuán)隊(duì)自主數(shù)據(jù)和公共數(shù)據(jù)，構(gòu)建了大規(guī)模的配對(duì)原發(fā)-轉(zhuǎn)移全外顯子組數(shù)據(jù)隊(duì)列（圖1），涵蓋223個(gè)配對(duì)原發(fā)腫瘤、94個(gè)腦轉(zhuǎn)移（BM）、39個(gè)遠(yuǎn)處顱外轉(zhuǎn)移（ExM）和179個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LNM）。

結(jié)果顯示，原發(fā)與配對(duì)轉(zhuǎn)移灶的腫瘤驅(qū)動(dòng)突變總體高度一致，但有趣的是，與未轉(zhuǎn)移的早期原發(fā)腫瘤相比，肺癌腦轉(zhuǎn)移配對(duì)的原發(fā)腫瘤中富集PTPRD、FAT1等突變基因（圖2A），且在原發(fā)階段即呈更高的突變克隆性(圖2B-D)，提示這些驅(qū)動(dòng)基因可能在轉(zhuǎn)移啟動(dòng)前已賦予器官轉(zhuǎn)移趨向性。

然后，研究者通過(guò)團(tuán)隊(duì)之前開(kāi)發(fā)的轉(zhuǎn)移克隆性計(jì)算框架，比較原發(fā)/轉(zhuǎn)移灶中攜帶突變的腫瘤細(xì)胞比例（cancer cell fraction或CCF），解析了轉(zhuǎn)移的克隆起源模式，即單克隆起源（monoclonal seeding）或多克隆起源（polyclonal seeding）（圖3A）。單克隆起源指轉(zhuǎn)移由原發(fā)灶中的單個(gè)細(xì)胞發(fā)起（“單兵作戰(zhàn)”），而多克隆起源指轉(zhuǎn)移由多個(gè)細(xì)胞發(fā)起（“團(tuán)隊(duì)協(xié)作”）。研究者發(fā)現(xiàn)多克隆起源在腦轉(zhuǎn)移中相比于其他轉(zhuǎn)移中相對(duì)較為普遍（圖3B左），且藥物治療并不影響這一結(jié)果（圖3B右）。該結(jié)果表明腦部的獨(dú)特結(jié)構(gòu)（例如血腦屏障）導(dǎo)致原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過(guò)程中面臨高強(qiáng)度的選擇壓力，造成了顯著的瓶頸效應(yīng)。

最后，在多例配對(duì)進(jìn)化樹(shù)中，研究者鑒定到轉(zhuǎn)移灶通過(guò)特異性LOH而丟失原發(fā)階段即存在的早期驅(qū)動(dòng)突變，提示轉(zhuǎn)移微環(huán)境可能對(duì)部分“原發(fā)適應(yīng)性驅(qū)動(dòng)”施加負(fù)選擇，導(dǎo)致早期在原發(fā)部位獲得的驅(qū)動(dòng)突變?cè)谵D(zhuǎn)移灶丟失（圖4）。

總之，該研究通過(guò)系統(tǒng)地分析不同轉(zhuǎn)移部位、大規(guī)模原發(fā)-轉(zhuǎn)移配對(duì)測(cè)序數(shù)據(jù)，揭示器官轉(zhuǎn)移趨向性驅(qū)動(dòng)基因突變?cè)谠l(fā)階段即已存在，跨越血腦屏障的強(qiáng)瓶頸效應(yīng)使腦轉(zhuǎn)移傾向于以單克隆轉(zhuǎn)移，而轉(zhuǎn)移后又可能通過(guò)LOH“丟失”原發(fā)腫瘤獲得的早期驅(qū)動(dòng)突變。這些發(fā)現(xiàn)為肺癌腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和早期靶向干預(yù)提供了指導(dǎo)。

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所胡政研究員、廣東省人民醫(yī)院/廣東省肺癌研究所所長(zhǎng)鐘文昭教授和中山大學(xué)腫瘤防治中心神經(jīng)外科牟永告教授為本文共同通訊作者。中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院-澳門大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生解鐸；中山市人民醫(yī)院心胸外科主治醫(yī)師、廣東省肺癌研究所博士研究生唐文芳；同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院蔣濤教授；中山大學(xué)腫瘤防治中心神經(jīng)外科副主任醫(yī)師段昊博士為論文的共同第一作者。該項(xiàng)研究成果獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院等項(xiàng)目的資助。

文章上線截圖

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01220-3

圖1. 223例轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的原發(fā)-轉(zhuǎn)移配對(duì)基因組數(shù)據(jù)集

圖2.?（A）發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的原發(fā)灶vs早期肺癌的驅(qū)動(dòng)突變基因比較;(B-C)驅(qū)動(dòng)突變基因在不同原發(fā)灶（B）和轉(zhuǎn)移灶（C）的相對(duì)豐度；（D）驅(qū)動(dòng)突變基因的克隆性

圖3.?非小細(xì)胞肺癌不同轉(zhuǎn)移灶的定植克隆性

圖4.?雜合性丟失引起的的早期驅(qū)動(dòng)突變丟失