9月18日，中國科學院深圳先進技術研究院定量合成生物學全國重點實驗室、合成生物學研究所合成微生物組學研究中心馬迎飛團隊，聯合南方科技大學醫院重癥醫學科潘勇軍團隊、深圳大學總醫院呼吸科柏長青團隊以及深圳市人民醫院重癥醫學科劉雪燕團隊，在《柳葉刀》旗下轉化醫學領域重要期刊eBioMedicine（醫學1區，IF=10.8）上發表了一項題為“Efficacy of Precisely Tailored Phage Cocktails Targeting Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii Reveals Evolutionary Trade-offs: a proof-of-concept study”的研究論文。

傳統噬菌體療法面臨兩大關鍵挑戰：其一，致病菌株具有高度多樣性，需采用個性化策略——即從患者體內分離并鑒定耐藥菌株，進而篩選相匹配的敏感噬菌體以制備個體化制劑；其二，治療過程中細菌易發生快速變異，產生噬菌體抗性，導致初始治療方案失效，需重新篩選有效噬菌體。整個過程耗時較長，難以滿足臨床高效診療的迫切需求。

針對上述問題，研究團隊發現臨床中最流行的鮑曼不動桿菌菌株屬于莢膜類型2（KL2）。基于這一流行特征，他們利用迭代噬菌體適應性篩選策略（iterative Phage Adaptive Selection,iPAS），成功構建了一種固定配方噬菌體雞尾酒制劑——ABCK2，可有效應對KL2型菌株及其可能產生的抗性。實驗結果顯示，89.1%的KL2型菌株對ABCK2敏感，而其余10.9%產生抗性的菌株則表現出細胞毒性顯著減弱和抗生素敏感性增強的進化權衡現象。

在后續臨床應用中，研究團隊使用ABCK2成功清除了兩例患者肺部感染的KL2型鮑曼不動桿菌，展現出良好的治療效果。該研究不僅驗證了基于流行菌株分型精準設計固定配方噬菌體雞尾酒的可行性與有效性，也為理解噬菌體-宿主共進化關系提供了關鍵證據。成功的臨床案例突顯了ABCK2在治療多重耐藥菌感染中的應用潛力，為推進下一代噬菌體療法的臨床轉化奠定了重要基礎。

一、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌的全球威脅與噬菌體治療新契機

在中國，耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）的檢出率高達60%-70%，其感染所致的臨床后果極為嚴重。研究顯示，CRAB血流感染病死率超過60%。由于CRAB具有高致死率與快速傳播的特點，它已被世界衛生組織（WHO）列為“最緊迫威脅”級別的耐藥病原體，對全球公共衛生構成嚴峻挑戰。在此背景下，能夠特異性感染并裂解細菌的噬菌體療法，近年來被視為對抗耐藥菌的新希望。

二、KL2型CRAB在廣東及全國的流行

研究團隊從深圳、廣州及中山等地的多家醫院共采集138株臨床分離CRAB，其中莢膜2型（KL2）菌株占比最高，為33.3%。同時，結合兩項全國流行病學研究的896株菌株基因組分析發現，KL2型在全國范圍內的占比仍高達17.7%（圖1）。這提示KL2型CRAB不僅在廣東高發，且已在全國范圍內廣泛流行。

三、噬菌體雞尾酒ABCK2的研發突破

盡管噬菌體能夠裂解細菌，但細菌同樣會進化出對噬菌體的耐藥性。例如，KL2型CRAB菌株NAB01B在暴露于噬菌體組合ABCK1后，僅8小時內便出現抗性。為應對這一問題，團隊采用迭代適應性篩選（iterative Phage Adaptive Selection,iPAS）策略，使用耐藥菌株分離并篩選出殺傷力更強的噬菌體，構建了新的噬菌體雞尾酒組合ABCK2。在體外實驗中，ABCK2能在25小時內完全抑制NAB01B的生長，且未檢測到噬菌體抗性（圖2）。

四、噬菌體抗性株特征分析與ABCK2的廣譜抑制性

在ABCK2研發過程中所分離的實驗室抗性株表現出高度一致的特性：對部分抗生素重新敏感以及毒力減弱等（圖3）。這些變異主要集中在細菌莢膜合成基因座（KL）與脂寡糖合成基因座（OCL）（圖4），表明獲得噬菌體抗性會伴隨顯著的“適應性代價”。在46株臨床KL2型CRAB中，有89.1%對ABCK2高度敏感；其余菌株雖不敏感，但伴隨毒力減弱（圖5），進一步凸顯了ABCK2在臨床應用中的潛在價值。

五、快速分型與兩例成功救治案例

研究團隊發現，檢測特征基因pgt1與gtr3可快速鑒定KL2型CRAB。患者通過此快速分型確診后，經南方科技大學醫院倫理委員會審批及家屬知情同意簽字，立即接受ABCK2霧化吸入（圖6）。患者接受ABCK2治療后24小時后痰培養陰性，隨訪4個月無復發，療效顯著。

六、前景展望：精準噬菌體策略的臨床化與規模化

ABCK2的研發與應用，驗證了基于流行株型精準定制噬菌體雞尾酒策略的可行性，并為噬菌體與細菌的共同進化研究提供了實證。從臨床救治到大樣本體外抑菌實驗，ABCK2對KL2型CRAB均表現出廣譜且持久的抑制效果，且抗性株毒力明顯減弱。未來，ABCK2有望作為一種固定配方的臨床儲備制劑，結合快速分子檢測，實現“快速診斷—精準用藥”的閉環治療模式。該模式既可提升耐藥感染治愈率，又為噬菌體療法的規范化、規模化奠定基礎，為應對全球抗生素耐藥危機具有重要意義。

中國科學院深圳先進技術研究院定量合成生物學全國重點實驗室、合成生物學研究所合成微生物組學研究中心馬迎飛研究員、譚新副研究員和南方科技大學醫院潘勇軍主任醫師為文章的通訊作者。中國科學院深圳先進技術研究院與澳門科技大學聯合培養博士生劉自強和中國科學院深圳先進技術研究院譚新副研究員為文章的共同第一作者。該研究得到了國家重點研發計劃、深圳市醫學研究專項資金、深圳市科技計劃以及深圳合成生物學創新研究院等項目的支持。

文章上線截圖

原文鏈接：https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00386-X/fulltext

圖1：廣東地區、全國范圍內鮑曼不動桿菌莢膜譜系

圖2：噬菌體迭代適應性篩選策略

圖3：噬菌體抗性株對抗生素再敏感、毒力下降

圖4：噬菌體抗性株的基因突變位點

圖5：KL2型臨床CRAB分離株對ABCK2的敏感性及抗性菌生物膜形成能力、對免疫系統抵抗力下降

圖6：KL2型CRAB的快速鑒定及臨床應用