近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院巫林平研究員和中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院林智明主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在Chemical Engineering Journal雜志在線發(fā)表題為“Macrophage-targeted lipid nanoparticles based on Dendron-like lipids deliver mTOR inhibitor to alleviate systemic lupus erythematosus”的研究論文。該研究合成了一系列具有不同功能化學(xué)基團(tuán)的樹枝狀類脂分子，并基于此構(gòu)建和篩選獲得具有天然靶向巨噬細(xì)胞能力的脂質(zhì)納米顆粒（LNP），進(jìn)一步驗(yàn)證了包載哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑雷帕霉素的LNP可以有效的對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）模型小鼠進(jìn)行治療，同時(shí)闡明了其對(duì)巨噬細(xì)胞mTORC1信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制。本研究為基于納米藥物靶向巨噬細(xì)胞的SLE治療提供了重要的理論依據(jù)和新的治療策略。

SLE是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，其中免疫細(xì)胞mTORC1信號(hào)通路的異常激活已被證實(shí)可造成自噬功能損傷，是SLE的重要致病機(jī)制之一。近年來mTOR抑制劑雷帕霉素已被用于自身免疫性疾病的臨床治療，但其口服生物利用度低，長(zhǎng)期用藥副作用明顯。盡管已有研究利用納米藥物遞送以提高雷帕霉素體內(nèi)療效，但依賴抗體修飾的靶向策略存在免疫原性風(fēng)險(xiǎn)高、制備工藝復(fù)雜等問題。為解決上述問題，研究團(tuán)隊(duì)采用發(fā)散合成法合成了一系列具有氟化、甲基化或吡咯烷酮化功能化學(xué)基團(tuán)的樹枝狀類脂分子，并結(jié)合LNP技術(shù)構(gòu)建和篩選出一種氟化表面修飾的新型C18-3F LNP。該LNP可在免疫器官脾臟和骨髓中特異性蓄積，無需抗體修飾即可實(shí)現(xiàn)對(duì)巨噬細(xì)胞的天然靶向。

利用包載雷帕霉素的Rapa@C18-3F LNP，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)該LNP可顯著延緩SLE模型MRL/lpr小鼠的免疫系統(tǒng)激活，修復(fù)小鼠皮膚損傷，有效緩解狼瘡性腎炎癥狀。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)證明了Rapa@C18-3F LNP可抑制SLE模型小鼠的巨噬細(xì)胞mTORC1信號(hào)通路異常激活，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2極化，并恢復(fù)其自噬功能，促進(jìn)異常沉積的自噬體降解清除。此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Rapa@C18-3F LNP可逆轉(zhuǎn)雷帕霉素長(zhǎng)期給藥導(dǎo)致的耐藥性，且連續(xù)給藥后均未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用，證明該LNP可在長(zhǎng)期用藥過程中保持良好的治療效果以及生物安全性。

廣州健康院巫林平研究員和中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院林智明主任醫(yī)師為該論文的共同通訊作者，中山大學(xué)博士生杜珂倩和廣州健康院博士生何冠濤為共同第一作者。研究項(xiàng)目得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣州市科技重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、廣東省自然科學(xué)基金等經(jīng)費(fèi)的支持。

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圖1?基于樹枝狀類脂的巨噬細(xì)胞靶向脂質(zhì)納米顆粒負(fù)載mTOR抑制劑緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡