5月13日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的李漢杰團(tuán)隊(duì)在Cell Press細(xì)胞出版社旗下期刊Trends in Immunology發(fā)表了題為 “The Microglial Lineage: Present and Beyond”的論點(diǎn)文章。

基于外周組織中存在具有小膠質(zhì)細(xì)胞特征的免疫細(xì)胞的研究進(jìn)展，該文章提出使用“小膠質(zhì)細(xì)胞譜系”這一術(shù)語(yǔ)，統(tǒng)一定義此類細(xì)胞和經(jīng)典中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞譜系是指具有小膠質(zhì)細(xì)胞分子表型特征，相同胚胎起源的組織駐留免疫細(xì)胞，但其組織分布和功能呈現(xiàn)多樣性。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)是神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域的里程碑（圖1A）。過去一個(gè)世紀(jì)的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦健康的“守護(hù)者”，在發(fā)育、穩(wěn)態(tài)維持、免疫監(jiān)視及神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

以詞源學(xué)角度，“microglia”（希臘語(yǔ)“micro-”意為“微小”）指代胞體較小的膠質(zhì)細(xì)胞。廣義的“膠質(zhì)細(xì)胞”（希臘語(yǔ)“glue”，意為“膠水”）概念起源于19世紀(jì)中葉，反映早期學(xué)界將其視為神經(jīng)系統(tǒng)的“粘合劑”。盡管“星形膠質(zhì)細(xì)胞”一詞于19世紀(jì)末被提出，但直到1919年，Pío del Río-Hortega才通過新型染色技術(shù)從小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞中區(qū)分出星形膠質(zhì)細(xì)胞，明確定義了具有獨(dú)特小胞體特征的小膠質(zhì)細(xì)胞。后續(xù)研究將視網(wǎng)膜中具有類似形態(tài)和染色特征的細(xì)胞也歸入此范疇。盡管Pío del Río-Hortega從未將小膠質(zhì)細(xì)胞嚴(yán)格限定于CNS，但由于歷史研究重點(diǎn)和技術(shù)限制，學(xué)術(shù)界長(zhǎng)期認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞僅存在于CNS。

外周類小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

單細(xì)胞基因組學(xué)以前所未有的精度揭示了細(xì)胞多樣性，改變了生物學(xué)的傳統(tǒng)研究范式。它能夠以單細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄組分辨率進(jìn)行跨組織比較，重新定義對(duì)細(xì)胞亞群定義的理解，挑戰(zhàn)了長(zhǎng)期以來認(rèn)為某些細(xì)胞具有嚴(yán)格組織特異性的觀念。此外，單細(xì)胞基因組學(xué)技術(shù)、先進(jìn)的計(jì)算生物學(xué)技術(shù)，和時(shí)間分辨率采樣技術(shù)相結(jié)合，有望揭示人類和其它不常見物種中不同細(xì)胞類型的個(gè)體發(fā)育。

基于單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，近期在人類及非嚙齒類動(dòng)物外周組織中發(fā)現(xiàn)，與CNS小膠質(zhì)細(xì)胞具有相同轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳特征和相同卵黃囊起源的免疫細(xì)胞（圖1A）。通過無偏性分析人類胚胎發(fā)育不同階段的多個(gè)器官/組織單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，作者團(tuán)隊(duì)及其他研究者發(fā)現(xiàn)：在胎兒皮膚、睪丸、心臟及外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）中，存在一類具有小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組特征（表達(dá)P2RY12、SALL1、TMEM119，不表達(dá)MRC1、DAB2、LYVE1）的免疫細(xì)胞群。流式細(xì)胞術(shù)及免疫組化進(jìn)一步證實(shí)，此類細(xì)胞為CD45lowMRC1-P2RY12+，與CNS小膠質(zhì)細(xì)胞高度相似，而非其他組織定居巨噬細(xì)胞。穩(wěn)態(tài)下，它們呈現(xiàn)典型分支狀形態(tài)（胞體延伸出樹突狀結(jié)構(gòu)）。時(shí)序性單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合原位免疫熒光染色表明，這些外周類小膠質(zhì)細(xì)胞與其CNS對(duì)應(yīng)物同步出現(xiàn)于神經(jīng)管發(fā)育階段，并可能起源于卵黃囊巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞。表觀遺傳分析進(jìn)一步顯示，PNS類小膠質(zhì)細(xì)胞與CNS小膠質(zhì)細(xì)胞具有相同特征。綜上，這些外周類小膠質(zhì)細(xì)胞與CNS小膠質(zhì)細(xì)胞共享轉(zhuǎn)錄組、蛋白標(biāo)記、形態(tài)、表觀遺傳及胚胎起源（圖1A）。

小膠質(zhì)細(xì)胞譜系：具有小膠質(zhì)細(xì)胞分子表型與胚胎起源的組織駐留免疫細(xì)胞

盡管Pío del Río-Hortega的早期研究聚焦于CNS，但其染色技術(shù)主要針對(duì)神經(jīng)組織，限制了對(duì)外周區(qū)域的探索。后續(xù)嚙齒類動(dòng)物研究（小鼠和大鼠）強(qiáng)化了“小膠質(zhì)細(xì)胞僅存于CNS”的觀點(diǎn)。然而，近期單細(xì)胞基因組學(xué)研究在人類及非嚙齒類外周組織中發(fā)現(xiàn)了與小膠質(zhì)細(xì)胞具有相同分子特征及卵黃囊起源的細(xì)胞（Table 1）。這些發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)認(rèn)知，表明小膠質(zhì)細(xì)胞譜系是一類分布廣泛且具有器官特異性功能的獨(dú)特免疫譜系（圖1B）。

文章提出使用“小膠質(zhì)細(xì)胞譜系”統(tǒng)一指代CNS小膠質(zhì)細(xì)胞及其外周同類細(xì)胞。該術(shù)語(yǔ)強(qiáng)調(diào)此類細(xì)胞共享小膠質(zhì)分子表型與胚胎起源，代表一類廣泛分布的定居免疫細(xì)胞（圖1B）。這一命名方案符合現(xiàn)代細(xì)胞分類學(xué)原則，可避免術(shù)語(yǔ)混淆，并促進(jìn)跨器官比較研究。

1. 符合現(xiàn)代細(xì)胞分類學(xué)：傳統(tǒng)細(xì)胞分類依賴有限標(biāo)記物（如IBA1）和形態(tài)特征，而單細(xì)胞技術(shù)可基于分子與發(fā)育特征進(jìn)行無偏分類。將組織定居巨噬細(xì)胞亞群納入“小膠質(zhì)細(xì)胞譜系”，體現(xiàn)了以發(fā)育關(guān)系和分子狀態(tài)為核心的分類原則。

2. 避免術(shù)語(yǔ)混淆：“類小膠質(zhì)細(xì)胞”一詞常被誤用于iPSC衍生模型、單核細(xì)胞來源的CNS浸潤(rùn)細(xì)胞或僅表達(dá)部分小膠質(zhì)相關(guān)基因（如TREM2、CX3CR1）的外周巨噬細(xì)胞。而通過多組學(xué)分析和跨組織比較鑒定的外周小膠質(zhì)細(xì)胞譜系，在分子與發(fā)育層面與CNS小膠質(zhì)細(xì)胞同源。將其歸入“小膠質(zhì)細(xì)胞譜系”可明確其生物學(xué)獨(dú)特性?；谄渑c神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)，作者建議將PNS類小膠質(zhì)細(xì)胞命名為“PNS小膠質(zhì)細(xì)胞”。

3. 促進(jìn)跨器官比較：小膠質(zhì)細(xì)胞譜系在CNS中調(diào)控突觸修剪等神經(jīng)功能的分子機(jī)制，可能在外周被“改造”用于調(diào)控神經(jīng)嵴細(xì)胞分化或神經(jīng)元成熟。統(tǒng)一命名有助于揭示該譜系在不同組織中的保守與特化功能。

外周小膠質(zhì)細(xì)胞譜系的功能意義

外周小膠質(zhì)細(xì)胞譜系在不同組織（包括胎兒皮膚、睪丸、心臟和周圍神經(jīng)系統(tǒng)）中表現(xiàn)出顯著的多樣性空間分布（圖1B）。它代表著一個(gè)多樣化的駐留巨噬細(xì)胞群，這些巨噬細(xì)胞在不同器官中發(fā)揮著特殊作用，它們?cè)从谂咛サ诌m應(yīng)于不同的組織微環(huán)境。在胎兒皮膚中，小膠質(zhì)細(xì)胞譜系分布于表皮，并與神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)生物理相互作用，促進(jìn)神經(jīng)嵴細(xì)胞分化為黑素細(xì)胞前體。在睪丸中，它們?cè)诎l(fā)育和成年期聚集于睪丸的輸出管和附睪管周圍。在心臟中，它們?cè)诎l(fā)育過程中主要定位于心臟的主動(dòng)脈壁。它們?cè)诓G丸和心臟中的功能仍在研究中。在感覺神經(jīng)節(jié)（例如背根神經(jīng)節(jié)，DRG）和交感神經(jīng)節(jié)（SG）內(nèi)，PNS小膠質(zhì)細(xì)胞將神經(jīng)元胞體包裹在由衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞 (SGC) 形成的膜內(nèi)，與神經(jīng)元胞體形成直接的物理界面。這些相互作用通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元胞體增大和軸突生長(zhǎng)，對(duì)神經(jīng)元成熟至關(guān)重要。PNS小膠質(zhì)細(xì)胞的缺失會(huì)損害神經(jīng)元的興奮性和軀體感覺。多樣化的組織分布和功能凸顯了小膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞對(duì)其微環(huán)境的適應(yīng)性及其在組織發(fā)育和體內(nèi)平衡中的關(guān)鍵作用（圖1B）。

未來研究展望

為了全面了解小膠質(zhì)細(xì)胞譜系，在未探索的組織、發(fā)育階段和物種中鑒定新的亞群至關(guān)重要。跨物種比較研究至關(guān)重要，因?yàn)樾∈蠛痛笫笾腥狈﹃P(guān)鍵亞群（例如皮膚和PNS中的亞群）。通過對(duì)不同物種不同組織中小膠質(zhì)細(xì)胞的存在進(jìn)行系統(tǒng)發(fā)育分析，不僅可更好地理解小膠質(zhì)細(xì)胞譜系的進(jìn)化保守性和分化性，而且還可揭示進(jìn)化和發(fā)育壓力如何塑造小膠質(zhì)細(xì)胞譜系在不同生態(tài)位中的可塑性。進(jìn)一步闡明組織微環(huán)境如何塑造它們的表型和功能，將有助于闡明它們對(duì)不同組織體內(nèi)平衡的貢獻(xiàn)。由于CNS小膠質(zhì)細(xì)胞參與不同的病理狀況，而探索外周小膠質(zhì)細(xì)胞譜系是否以及如何在男性不育、心血管疾病和周圍神經(jīng)病變等疾病中發(fā)揮作用，值得未來關(guān)注。填補(bǔ)這些研究空白將加強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞譜系的進(jìn)化多樣性、組織共同和特異適應(yīng)性及其與人類疾病相關(guān)性的理解。

本文提出“小膠質(zhì)細(xì)胞譜系”這一術(shù)語(yǔ)，以整合中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周組織中具有相同小膠質(zhì)細(xì)胞分子特征及發(fā)育起源的免疫細(xì)胞。這一分類方案旨在減少術(shù)語(yǔ)混淆、促進(jìn)跨學(xué)科研究，并強(qiáng)調(diào)其進(jìn)化連續(xù)性。但是最終該術(shù)語(yǔ)的適用性，需經(jīng)科學(xué)界廣泛討論與共識(shí)確認(rèn)。該研究獲國(guó)家自然科學(xué)基金、深圳市醫(yī)學(xué)研究專項(xiàng)資金、國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、深圳市科技計(jì)劃，以及深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院科研計(jì)劃等多個(gè)項(xiàng)目的支持。

文章上線截圖

圖1.?小膠質(zhì)細(xì)胞譜系是指包含小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和相同發(fā)育的免疫細(xì)胞。(A) 時(shí)間軸展示了小膠質(zhì)細(xì)胞譜系的發(fā)現(xiàn)歷史。(B) 示意圖展示了小膠質(zhì)細(xì)胞譜系在人類中的發(fā)育起源、組織分布和功能。