高尿酸血癥是由于機體嘌呤代謝紊亂，導致其代謝終產物尿酸在血中異常蓄積而形成的慢性代謝性疾病。近年來，由于生活方式，飲食結構等變化，患者數量迅猛增加，在部分發達國家發病率高達30%~40%，而在我國部分省市成年男性人群中，高尿酸血癥與痛風的合計患病率也已經高達25%~35%。高尿酸血癥與痛風不僅是高血壓、心腦血管疾病、慢性腎臟病與糖尿病的獨立風險因素，痛風更是給患者造成了巨大的疼痛，嚴重影響患者生活質量。

近年來，尿酸氧化酶（UOx）重組制劑成為高尿酸血癥與痛風等疾病治療的新方法。UOx是尿酸分解代謝的關鍵起始酶，在許多生物體內都有表達。然而在人類進化過程中，由于UOx基因的突變失活，導致人體無法像其他物種那樣通過尿酸分解途徑將尿酸代謝為水溶性更高的尿囊素。因此，通過補充外源性UOx來治療高尿酸血癥的酶替代療法（ERT）應運而生。尿酸酶天然形式半衰期短且免疫原性強，現有的聚乙二醇化尿酸酶藥物制劑（PEG-UOx，如Pegloticase）雖延長了藥物半衰期，但仍存在明顯的“加速血液清除”（ABC）效應，高達92%的患者會產生抗藥抗體，42%產生抗PEG抗體，導致療效下降甚至誘發嚴重過敏反應，使得該制劑臨床應用受到極大限制。COVID-19大流行期間廣泛使用的PEG化mRNA疫苗進一步加劇了人群對PEG的預存抗體問題，這使得PEG修飾類藥物的臨床應用面臨嚴峻挑戰，亟需開發新的蛋白藥物修飾技術。

2025年3月5日，北京大學呂華團隊、中國科學院深圳先進技術研究院羅小舟團隊、國家納米科學中心楊雨荷團隊在Angewandte Chemie International Edition上發表合作文章“Nanourchin-like Uricase-Poly(L-proline) Conjugate with Retained Enzymatic Activity, Mitigated Immunogenicity, and Sustained Efficacy Upon Repeated Administrations”，提出一種全新的蛋白藥物修飾方法，為解決蛋白藥物長效化與高免疫原性難題提供重要突破手段。

研究團隊通過獨創的“原位接枝聚合”技術，將剛性聚脯氨酸（PLP）以高密度原位修飾于尿酸酶表面，形成具有納米級“海膽”結構的尿酸氧化酶-聚脯氨酸偶聯物（UOx-PLP）。其核心突破包括：

1）高密度屏蔽效應：每個UOx亞基接枝13.8條聚脯氨酸鏈，形成致密保護層，有效掩蓋免疫原性表位。

2）優異穩定性：在高溫、凍融、凍干以及蛋白酶環境中，聚脯氨酸偶聯物UOx-PLP的穩定性顯著優于傳統PEG化藥物。

3）低免疫原性，無加速清除效應：在連續給藥后，抗UOx抗體水平僅為天然UOx的1/250，抗PLP抗體幾乎不可檢測。而且在三次給藥后，PEG-UOx半衰期縮短至首次的40%，而UOx-PLP藥代動力學參數保持穩定。更重要的是，交叉給藥實驗表明對已產生高滴度抗UOx和抗PEG抗體的實驗動物，UOx-PLP仍能維持較好的藥代動力學，為PEG治療失敗的患者提供額外選擇。

針對高尿酸血癥與痛風這一嚴峻的臨床現狀，研究團隊構建了擬人化高尿酸血癥小鼠動物模型進行了五次連續尿酸酶給藥實驗。實驗結果顯示，UOx-PLP組小鼠的血尿酸水平在給藥后顯著降低，并且五次給藥后療效無明顯衰減，血尿酸水平仍低于治療閾值；此外，UOx-PLP在小鼠體內的藥代動力學特征穩定，半衰期較長，能夠持續發揮降低尿酸的作用。相比之下，PEG-UOx組藥物在第三次后即出現明顯的療效下降，且療效下降與其血液中抗藥抗體增加在時間上高度一致。這一實驗結果不僅證明了UOx-PLP在治療高尿酸血癥方面的優越性，還為該新型蛋白修飾方法的臨床應用提供了有力的支持。

研究人員表示，UOx-PLP的成功開發為未來高尿酸血癥和痛風的治療提供了新的方向和思路。UOx-PLP的簡單制備工藝（一步法，5分鐘完成）、優異穩定性、安全性、低免疫原性、高酶活性為其臨床轉化奠定堅實基礎。此外，該研究還為其他治療性蛋白，尤其是酶類藥物的開發提供了重要的參考和借鑒，有望推動ERT的快速發展。未來，研究團隊將進一步優化UOx-PLP的制備工藝和性能，加快其臨床轉化進程，期待為患者帶來福音。

北京大學呂華教授、中國科學院深圳先進技術研究院羅小舟研究員、國家納米科學中心楊雨荷研究員為本文共同通訊作者。北京大學博士研究生趙銳馳、中國科學院深圳先進技術研究院張洋銘助理研究員為論文的共同第一作者。該項研究成果獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金重點項目、北京市自然科學基金重點項目、深圳市科技重大專項、中國科學院深圳先進技術研究院以及深圳合成生物學創新研究院等項目的資助。

圖1?文章上線截圖

圖2?“原位接枝聚合”技術示意圖

圖3?UOx-PLP治療高尿酸血癥的優越性