4月20日，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知及腦疾病研究所楊帆團隊在神經科學著名刊物Neuron雜志在線發表了題為“Bidirectional Control of Parathyroid Hormone and Bone Mass by Subfornical Organ (大腦穹窿下器官雙向調節甲狀旁腺素分泌及骨量)”的研究論文，詳細描述了小鼠的中樞神經系統穹窿下器官（subfornical organ, SFO）感受外周甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH），并通過下丘腦室旁核（paraventricular nucleus, PVN）以及交感神經反饋調節外周PTH變化進而干預骨代謝的機制。深圳先進院楊帆研究員，深圳理工大學（籌）呂維加教授為共同通訊作者，張路博士與劉念博士為論文的共同第一作者。

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　　骨骼是人體的重要器官，其功能包括支撐、保護、運動和內分泌代謝等，近年來研究表明大腦的神經網絡對骨本體感覺、骨代謝的神經調節、骨的內分泌調節均發揮著極其重要的調控作用，但背后的生物學機制尚不完全清楚。楊帆研究團隊的前期研究已經發現大腦的中樞神經環路可以直接調節外周交感神經活動，進而來干預外周骨骼代謝和功能(Journal of Clinical Investigation. 2020；Molecular Psychiatry. 2022)。大腦作為機體的最高神經中樞也可以通過精確調控內分泌激素來對骨代謝重塑產生重要的調節作用。甲狀旁腺激素（PTH）是機體至關重要的鈣磷代謝調節激素，對骨的形成和吸收過程發揮關鍵調控作用。在魚類等海洋動物，PTH多肽在中樞神經系統表達；在人類和其它哺乳動物PTH主要由外周甲狀旁腺分泌來維持鈣磷平衡；然而迄今為止，中樞神經系統如何感受并調控PTH分泌，進而影響骨代謝重塑進程的生物學機制尚不清楚。

　　為了深入研究中樞神經通過甲狀旁腺調節骨代謝的過程，楊帆團隊首先對甲狀旁腺與中樞神經系統的解剖學及功能性連接做出了深入解析。團隊首先通過解剖以及神經環路逆向示蹤技術發現外周甲狀旁腺與中樞神經系統的中間網狀核(intermediate reticular nucleus, IRt)，室旁核（PVN）以及穹窿下器官（SFO）存在神經連接。外周注射用生物素標記的PTH，通過在大腦中對生物素進行染色可以發現外周注射的PTH可與SFO腦區結合。進一步通過腦片電生理及在體鈣熒光實驗發現，外周來源的PTH可以激活SFO神經元的活動，這一功能由SFO神經元所表達的PTH受體介導完成。通過CRISPR-Cas9技術敲低SFO中的PTH受體表達可發現小鼠外周PTH水平降低，對外源鈣刺激的響應改變，松質骨結構發生改變。進一步對SFO的神經元解析中發現，PTH受體在SFO中的GABA能 (gamma-aminobutyric acid, γ-氨基丁酸)及Glut能(glutamate, 谷氨酸) 神經元中都有表達。利用化學遺傳學特異性激活SFO中的GABA能及Glut能神經元分別造成外周PTH降低/升高以及外周骨密度的減少/增加。利用化學遺傳學特異性激活SFO下游的PVN腦區可以使PTH升高，而激活SFO中GABA能神經元到PVN的投射環路則可以抑制外周PTH水平，同時使外周骨松質密度降低。最后，研究還發現甲狀旁腺內交感神經末梢缺失可以導致外周PTH水平降低，并對血液中鈣刺激響應發生改變。

　　綜上所述，這一研究揭示了中樞SFO腦區感知外周PTH，分別通過GABA能及Glut能神經元以及交感神經對PTH水平進行調節，并進一步調節骨代謝的神經機制。該機制的發現首次揭示了大腦-甲狀旁腺-骨軸在維持骨代謝穩態中的關鍵作用，進一步完善了大腦-內分泌-骨骼系統互作調控的學術理論體系，也拓展了精準調控中樞神經干預內分泌激素水平的新技術和方法手段，為我們深入理解機體維持骨穩態的機理提供了新的研究思路。

　　楊帆團隊聚焦于中樞神經調控骨代謝的機制研究，前期團隊成員解析了慢性壓力應激引發焦慮及骨丟失的神經機制 (Journal of Clinical Investigation. 2020；Molecular Psychiatry. 2022)、光遺傳學調控甲狀旁腺素分泌干預骨丟失(Nature Communications. 2022)；目前最新的大腦調控甲狀旁腺素的Neuron文章是基于前期研究繼續深入探索“中樞神經系統調控骨代謝”領域的又一重要成果。

　　該項目獲得科技創新基金，國家自然基金，中國科學院，廣東省及深圳市地方項目的支持。

穹窿下器官（SFO）感受外周甲狀旁腺激素（PTH）進而通過下丘腦室旁核（PVN）及交感神經系統調控PTH及骨代謝