科研人員從海綿共附生放線菌中發現新骨架硫代稠環生物堿
近日，中國科學院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態重點實驗室（LMB）海洋微生物代謝工程與生物合成研究團隊從海綿共附生放線菌中發現兩個硫代生物堿類化合物dassonmycins A (1)和B (2)，具有罕見的6/6/6/6多環稠合萘醌[2,3-e]哌嗪[1,2-c]硫代嗎啉新骨架（圖1）。相關研究作為封面文章于4月16日正式發表于《有機化學通訊》 （Organic Letters）。
圖1. 兩個新骨架硫代稠環生物堿化合物1和2的化學結構及Organic Letters當期封面
海綿來源的次生代謝產物是海洋天然產物的重要組成部分，但許多證據表明海綿來源的微生物，尤其是海綿共附生放線菌才是化學結構多樣并具有重要藥用開發潛力的次生代謝產物的真正生產者。硫元素是生命過程中必不可少的元素，含硫天然產物往往具有顯著的生物活性，如青霉素、ecteinascidin-743和calicheamicin γ1已被作為抗生素和抗腫瘤藥應用于臨床。已知的含硫天然產物絕大多數是含有硫橋或者噻唑環結構單元的化合物，具有硫代嗎啉環的稠環生物堿在自然界相當罕見。
目前已報道的Nocardiopsis dassonvillei來源天然產物有吲哚生物堿、二酮哌嗪、聚酮和α-吡喃酮等多種結構類型的化合物。研究人員對南海海綿來源放線菌Nocardiopsis dassonvillei SCSIO 40065進行發酵培養和代謝產物分離鑒定，發現了兩個新穎的具有硫代嗎啉環的稠環生物堿dassonmycins A (1)和B (2)。
生物堿分子通常由碳、氫、氧、氮四種原子組成，在參與形成生物堿的分子結構時，作為一種不常見的雜原子，硫原子在分子中的具體位置通常難以確定。研究人員根據高分辨率質譜數據確定在化合物1的分子式中存在1個硫原子，綜合分析多種波譜學數據后推測化合物1具有6/6/6/6多環稠合萘醌[2,3-e]哌嗪[1,2-c]硫代嗎啉骨架，并通過X射線單晶衍射確定了硫原子在化合物1分子中的具體位置以及化合物1的立體化學（圖2）；對比分析化合物1和2的多種數據后推測化合物2在哌嗪環上形成醚鍵連接，形成了獨特的籠狀環系結構，最終通過X射線單晶衍射證實了上述推測并確定了化合物2的立體化學，并同時推測了化合物1和2的生物合成途徑。此外，研究發現化合物1和2對多種細菌表現出中等的抑制活性(MIC = 8–64 μg/mL)，并對多株人腫瘤細胞株表現出中等的細胞毒活性(IC50 = 12–34 μM)。
上述發現拓展了生物堿類天然產物的結構類型，突顯了海綿來源的微生物在發現新穎結構的活性天然產物方面具有重要的研究價值。
南海海洋研究所2019級碩士研究生張鑫雅與2018級博士研究生陳思強是該論文的共同第一作者，由張長生研究員和張海波副研究員指導完成。新化合物1和2的抗腫瘤細胞毒活性測試工作由廣東省微生物研究所章衛民研究員和陳玉嬋老師完成。本研究由海南省重大科技計劃項目、國家自然科學基金項目、國家科技部重點研發計劃項目、中國科學院前沿科學重點研究項目、南方海洋科學與工程廣東省實驗室(廣州)人才團隊引進重大專項等共同資助完成。
相關論文信息：Xinya Zhang,§ Siqiang Chen,§ Liping Zhang, Qingbo Zhang, Wenjun Zhang, Yuchan Chen, Weimin Zhang, Haibo Zhang,* and Changsheng Zhang.* Dassonmycins A and B, Polycyclic Thioalkaloids from a Marine Sponge-Derived Nocardiopsis dassonvillei SCSIO 40065. Organic Letters 2021, 23(8): 2858–2862. https://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.1c00328
