《The Innovation》揭示視黃酸對海馬育兒袋發育與懷孕過程的調控機制
近日，中國科學院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態重點實驗室林強研究員團隊主導、香港科技大學錢培元教授團隊聯合探索，以線紋海馬（Hippocampus erectus）為研究對象，首次系統揭示了視黃酸（Retinoic acid）在雄海馬育兒袋形成和懷孕過程中的關鍵分子與生理調控機制（圖1）。相關研究成果10月13日在線發表在Cell集團旗下國際知名綜合刊物《The Innovation》上（期刊即時指數Immediancy Index為3.571）。
圖1. 視黃酸在海馬雄性育兒袋發育與懷孕過程中的調控機制示意圖
在動物界中，繁殖過程是物種基因延續和親本最重要的投資策略，而在漫長的演化過程中，動物的繁殖行為進化出了多種模式。其中，海龍科魚類是目前已知動物界中唯一產生“雄性繁殖”行為的類群，這是一個令人驚訝的獨立進化分枝，已儼然展現了物種進化的“無盡形態之美”；也正因如此，它赫然得到了進化與發育生物學家們的格外青睞。對于整個海龍科物種而言，它們的懷孕過程伴隨了一系列的行為、組織和基因水平的特異性變化，甚至在雌、雄個體之間產生了明顯的性別二態性，這應該是物種長期的適應性進化結果。其中，海馬屬是海龍科物種中進化速率最快的物種（Nature,2016），它們衍生出了完整的育兒袋結構，并在懷孕過程中出現了獨特的胎盤結構，這在整個魚類界中也是非常奇異的進化現象。近期的研究相繼證明，海馬等物種的雄性懷孕過程與哺乳動物的母體胎生繁殖方式存在顯著的趨同進化模式（National Science Review, 2020）。
相較于其他海龍科物種，海馬被認為是研究動物復雜性狀演化的明星物種，這主要基于其特異的體型模態和繁殖策略。海馬的育兒袋與哺乳動物的子宮在關鍵基因結構上具有顯著的同源性（PNAS, 2020）。據此，如果能夠實現對海馬育兒袋結構與功能進行系統解析，并與哺乳動物（甚至人類）的子宮和胎盤等結構與功能發生進行比較分析，這對于深入揭示動物界中繁殖器官和功能的獨立演化模式研究將具有深刻的理論支撐。由此可見，在海馬的整個繁殖過程中，其育兒袋的結構發生與功能特化是海馬得以實現其繁殖策略的“基石”；然而，關于海馬育兒袋發生、發育和懷孕過程的分子和生理調控機制卻一直未見報道。
研究人員首次利用代謝組學方法甄選了與海馬育兒袋形成和懷孕顯著相關的194個差異代謝產物，包括斑蝥黃（canthaxanthin）、蝦青素（astaxanthin）等，同時在轉錄層面分析和鑒定了2674個差異表達基因?；谵D錄組與代謝組學聯合分析，研究人員發現視黃酸在育兒袋發生發育過程中起到至關重要的調控作用。視黃酸可通過調控fshr和cyp7a1等關鍵基因的表達，影響睪酮（testosterone）、孕酮（progesterone）等激素代謝來影響育兒袋的形成；同時，視黃酸還通過調控col4a1、shh、cybb等基因表達直接影響育兒袋的組織重塑、器官發育和免疫過程。該發現為海龍科育兒袋發育驅動機制研究提供了重要突破口，也為后續相關研究提供了重要的切入點。
更為有趣的是，本研究同時發現視黃酸可能調控海馬懷孕過程的抗氧化防御功能?？寡趸镆蚱渑c轉運蛋白、轉錄因子、視黃酸代謝等重要基因的顯著正相關關系，在海馬懷孕過程中發揮了核心調控作用，而懷孕過程視黃酸與斑蝥黃、蝦青素等抗氧化物質的同步下調，可能會增加懷孕期間對氧化壓力的耐受，以增加父本免疫耐受的方式降低父本對胚胎的排斥作用，從而保障了海馬妊娠過程的順利完成（圖2，3）。
綜上，該研究首次提出并闡明了視黃酸在海馬育兒袋形成與懷孕過程中的重要角色和功能，為魚類胎生繁殖模式研究提供了新的視角，對于探索動物繁殖模式的進化與遺傳機制等研究具有深刻的科學價值。
本文通訊作者為中國科學院南海海洋研究所林強研究員與香港科技大學錢培元教授，第一作者為李春燕助理研究員。該研究受到了國家自然科學基金杰出青年基金項目、南方海洋科學與工程廣東省實驗室（廣州）重大專項團隊項目和中科院盧嘉錫海外創新團隊項目等資助。
相關論文信息： Li, C., Li, Y., Qin, G., Chen, Z., Qu, M., Zhang, B., Han, X., Wang, X., Qian,P.-y., Lin, Q., The regulatory role of retinoic acid in male pregnancy of the seahorse, The Innovation (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2020.100052. https://www.cell.com/the-innovation/home
圖2. 視黃酸在海馬育兒袋形成和懷孕過程中的調控作用
（A）視黃酸合成及信號通路基因在線紋海馬和膨腹海馬（Hippocampus abdominalis）懷孕過程中的變化趨勢 （B）視黃酸調控基因及其在育兒袋形成和懷孕過程中發揮的主要功能
圖3. 抗氧化防御在海馬育兒袋發育過程中的作用網絡
（A）氧化及抗氧化物質在育兒袋不同發育時期的變化趨勢 （B-C）育兒袋形成和懷孕過程抗氧化物質與差異表達基因的相關性作用網絡
