深圳先進院等首次構建鼻咽癌腫瘤微環境單細胞圖譜
7月20日，中山大學腫瘤防治中心、深圳華大生命科學研究院、中山大學生命科學學院與中國科學院深圳先進技術研究院等單位合作完成的最新研究成果Single-cell transcriptomics reveals regulators underlying immune cell diversity and immune subtypes associated with prognosis in nasopharyngeal carcinoma在Cell Research（IF 20.5）雜志上在線發表。這項工作首次從單細胞水平上系統全面地構建了鼻咽癌的腫瘤微環境圖譜，對鼻咽癌腫瘤細胞的異質性和免疫細胞的多樣性進行了深入分析，鑒定了一系列與患者預后密切相關的分子特征及潛在的治療靶點。該研究在單細胞水平上揭示了鼻咽癌的細胞異質性，為鼻咽癌的精準治療奠定了新的基礎。
鼻咽癌是一種獨特的頭頸癌，該癌腫的分布在地域上極不平衡：在東亞和東南亞特別是中國南方高度流行，也被稱之為“廣東瘤”。鼻咽癌的發病從病因上與EB病毒（EBV）感染高度相關，并且病理學特征表現為腫瘤病變周圍和內部的免疫細胞高度浸潤，該特殊的微環境特征表明免疫治療在鼻咽癌中具有極好的應用潛力。事實上，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療已在鼻咽癌患者中取得了不錯的臨床受益。然而，鼻咽癌患者對于抗PD-1療法的反應率只有20%–30%，這表明我們需要加深對鼻咽癌腫瘤微環境的理解，從而探索更多有效靶點以及可用于風險分層的生物標志物。
在此研究中，研究人員首先通過單細胞轉錄組測序技術獲得了48,584個單細胞數據，構建了包含腫瘤細胞和免疫細胞在內的全面的鼻咽癌腫瘤微環境圖譜。通過對腫瘤細胞進行非負矩陣分析，定義了鼻咽癌腫瘤細胞內5個普遍的瘤內異質性特征基因集，其中Epi-differ 2基因集與EBV感染正相關，并富集TMPRSS2等介導病毒進入宿主細胞的基因，這表明Epi-differ 2基因集可能與EB病毒感染鼻咽上皮細胞的進程密切相關，有望成為干預靶點。此外，研究人員鑒定了23種不同的免疫細胞亞群，并在此基礎上，通過單細胞調控網絡分析揭示了影響免疫細胞多樣性的關鍵轉錄因子，并證實了NR1H3和TFEC等調控因子可能在鼻咽癌抗腫瘤中發揮作用。此外，研究人員發現鼻咽癌的功能失調性T細胞（Dysfunctional T cells）呈現一種“激活依賴性的功能失調”狀態，即當T細胞的細胞殺傷能力增強時，免疫檢查點分子的表達也隨之增高，二者呈正相關狀態。出人意料的是，臨床上最常見的免疫檢查點PDCD1和CTLA4與T細胞的殺傷毒性關聯性并未達到顯著水平，而LAG3和HAVCR2不僅與GZMA/GZMB的表達以及瘤內浸潤淋巴細胞強正相關，進一步的實驗證實與腫瘤間質的CD8+ T細胞相比，LAG3和HAVCR2在腫瘤癌巢內的CD8+ T細胞中表達顯著上調，表明LAG3和HAVCR2在鼻咽癌中或可作為比PDCD1更為有效的免疫治療靶點。該研究同時建立了免疫細胞亞群特異的基因集，并證明了巨噬細胞，漿細胞樣樹突狀細胞，CLEC9A+樹突狀細胞，自然殺傷細胞和漿細胞的基因集與良好的生存結局顯著相關，可作為鼻咽癌有效的預后分子指標。
綜上所述，該研究首次構建了全面的鼻咽癌單細胞圖譜，并搭建了人類鼻咽癌藍圖分析網站。該研究數據將成為探索鼻咽癌腫瘤微環境的資源寶庫，推動該癌種治療在個體化精準診療時代的不斷突破，造福廣大患者。
中山大學腫瘤防治中心陳雨沛主治醫師和李文斐副主任醫師、深圳華大生命科學研究院殷建華博士和張翠娟助理研究員、中國科學院深圳先進技術研究院李漢杰研究員和中山大學生命科學學院陳冬萍博士為本文的共同第一作者。中山大學腫瘤防治中心馬駿教授和柳娜研究員、深圳華大生命科學研究院李貴波博士和吳逵副研究員及中山大學生命科學學院鄺棟明教授為本文的共同資深作者。
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