結構研究揭示SNX11參與調控內體溶酶體分選運輸的機制
內體-溶酶體是內吞物質降解的重要途徑之一，其異常可導致神經退行性類疾病的發生。雙磷酸化的磷脂酰肌醇PI(3,5)P2是位于晚期內體和內體溶酶體上的脂類信號分子，是維持細胞內體穩定的關鍵分子，參與調控內體-溶酶體運輸，但目前對其效應子蛋白了解較少，尤其是在哺乳動物系統中，至今未有PI(3,5)P2和分選運輸相關蛋白結合的結構被報導。
中科院廣州生物醫藥與健康研究院劉勁松團隊和舒曉東團隊合作，在前期的研究中發現一個分選蛋白SNX11可以特異性識別PI(3,5)P2和PI3P，并參與調控內體穩態（JBC, 2013）。SNX11所屬的Sorting Nexin家族蛋白通過共有的PX結構域識別不同種類的PI小分子，在胞內物質運輸分選中起著重要作用。雖然目前已有三個含PX結構域蛋白和PI3P的復合物結構得到解析，但近二十年的研究中都未有報道PX和多磷酸化的PI小分子的復合物結構，其多磷酸化磷脂識別機制一直存在多種解讀。
在前期工作基礎上，劉勁松團隊近期解析了SNX11和PI(3,5)P2結合的復合物結構以及一種模擬PI3P結合狀態的結構，揭示了PX結構域識別不同種類磷脂的機制。結構顯示，SNX11磷脂結合口袋的PPII-loop的C端可以形成“打開”和“關閉”兩種構象，來分別識別PI(3,5)P2和PI3P。而進一步的功能研究發現V-ATPase可能是SNX11的貨物蛋白之一，SNX11可能是和它的同源蛋白SNX10競爭性結合V-ATPase，通過影響其運輸方向來調控內體形態。此外，該研究還結合分子動力學計算發現SNX11的α5螺旋可以在膜結合時參與貨物蛋白運輸的調節。該結構研究可以幫助預測含PX結構域的蛋白的磷脂結合特異性，了解其結合不同PI而產生的下游生理功能。基于近來被報道的SNX11在膜蛋白溶酶體降解以及在病毒感染過程中起的調控作用，解析SNX11識別磷脂的結構特征為深入探索內體溶酶體運輸調控的機制提供了重要線索。
該成果由劉勁松研究組和舒曉東研究組聯合發表在Journal of Molecular Biology上，許婷婷副研究員是論文第一作者，劉勁松研究員為通訊作者。課題得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省生物醫藥計算重點實驗室、廣東省自然科學基金等項目的經費支持。
左圖為SNX11和PI(3,5)P2的復合物結構，右圖為不同狀態的SNX11的結構比對圖。
